肺癌的靶向治疗.ppt

《肺癌的靶向治疗.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肺癌的靶向治疗.ppt（50页珍藏版）》请在第壹文秘上搜索。

1、肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗靶点Growth factorsTumourvasculatureDisseminatingtumour cellsInvasionCell cycle controlProliferatingtumour cellsAngiogenesisSignal transduction靶向治疗的常见种类1.小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；2.抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；3.抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Tra

2、stuzumab,Herceptin）；4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；5.血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；靶向治疗的常见种类6.抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；7.IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW541；8.mTOR激酶抑制剂，如CCI779；9.泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。EGFR the epidermal growth factor transforming growth factor-.TK

3、 and secondary signaling pathways,EGFR变异和过表达变异和过表达 60%to 80%肺癌病人的EGFR变异或上调 EGFR过表达：肺鳞癌(84%),大细胞(68%),腺癌(65%)EGFR途径药物途径药物 EGFR单克隆抗体结合(cetuximab）下游的小分子 TKIs(erlotinib和gefitinib Iressa).Gefitinib上市前 选择性EGFR TK inhibitor 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治疗 起初的研究是满意的。gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、PFS和TTP Phase II trial

4、s 研究了单药解救治疗的疗效，对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适度。Gefitinib上市后 ISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer),安慰剂对照随机的 Phase III trial。1,600 复治病人,结果没有统计学上的生存期的差异。不再推荐使用。上市后第二个试验INTEREST,在1,400个复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布结果.Erlotinib Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物,可选择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少EGFR 的自身磷

5、酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡 erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势 FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC（至少先前有一个化疗方案失败）.ErlotinibTRIBUTE研究 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初治病人，随机接受 erlotinib(150 mg/d)或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客观反应无差异 副作用相似，erlotinib组腹泻发生率稍高(47.7%vs 43.2%).ErlotinibTRIBUTE研究 TRIBUTE研究亚组分析显示 不吸烟者联合erlotinib可以

6、获得生存期的益处(median survival,23 vs 10 months;hazard ratio,0.49;95%confidence interval,0.28-0.85)ErlotinibTALENT研究 TALENT研究，国际 Phase III trial，1172个初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib（150 mg/d）或安慰剂 联合6周期 GP方案 Erlotinib GP没有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似，erlotinib 组3/4度腹泻(6%vs 1%)和3/4度皮疹(10%vs 1%)发生率稍高.EGFR-Targeted Therapies

7、 and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC西妥昔单抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗,可以阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs.28m,P=0.02)有效Cetuximab临床研究 NSCLC研究正在进行。一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合 PC,GCb,and VC.二线治疗中,报道了docetaxel(75mg/m2 I.V.every 3 weeks)联合c

8、etuximab(400mg/m2 I.V.week 1,then 250 mg/m2 weekly thereafter)治疗 EGFR-positive肿瘤.化疗失败的病人中仍有25%-30%的RR.一个Phase III trial 正在比较docetaxel或pemetrexed cetuximab的疗效EGFR靶向治疗的疗效预测标志靶向治疗的疗效预测标志 EGFR治疗效果不同？亚组分析现实了 在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高，其存在高频的EGFR mutationsEGFR靶向治疗疗效的标志靶向治疗疗效的标志 EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标 TK d

9、omain of the EGFR 变异gefitinib有效 TK domain of the EGFR无变异 gefitinib不反应 EGFR mutations erlotinib有效 EGFR 无变异 erlotinib无效EGFR靶向治疗疗效的标志靶向治疗疗效的标志 K-ras变异EGFR下游的MAPK（mitogen-activated protein kinase)信号通路预后差 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短VEGF Signaling Pathway 血管生成的作用 VEGF(Vascular endothelia

10、l growth factor)及其变异体 VEGFRbevacizumab 重组人源化VEGF单抗 Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势 E4599 试验表明贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗B 期和期的非鳞癌与单纯化疗相比,可使有效率从10%提高到27%,中位无进展生存期从4.5 个月提高到6.4 个月,中位生存时间从10.2 个月提高到12.5 个月。但在贝伐单抗治疗组15%25%有不同程度的高血压,3%到5%出现蛋白尿。ZD6474(AstraZeneca)范得他尼(vandetanib,ZD6474,商品名Zactima)合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激

11、酶抑制剂(TKI),可同时作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等)以及丝氨酸苏氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK 等)。范得他尼 期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关,最大耐受剂量(MTD)为300 mg。2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。范得他尼003 号研究 003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效

12、。与吉非替尼相比,范得他尼明显地延长了有效率和PFS(分别为8%和1%,11.9 周和8.1 周,P=0.011)。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为14%,而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32%,预计中位总生存由范得他尼吉非替尼为6.1 个月,而由吉非替尼范得他尼为7.4 个月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)范得他尼006 号研究 006 号研究比较TXT 75 mg/m2+范得他尼(100 mg 或300 mg)或TXT+安慰剂对127 例B-期一线铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼300 mg 组的有效率,

13、疾病控制率和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组(有效率分别为18%,26%和11%;疾病控制率各组分别为64%、83%和56%;存活时间分别为18.7 周,17.0 周和12 周)。范得他尼其他研究 评价范得他尼联合紫杉醇(200 mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗B-期NSCLC 的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC,没有明显增加3/4 度的不良反应。目前仍在进行的期临床试验有单药范得他尼治疗化疗放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌;启动或即将启动的期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC 等。Trials of Angioge

14、nesis Inhibitors in NSCLC其他VEGF途径药物 口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生长因子蛋白受体均有显著的抑制作用。期临床试验研究,对细胞因子难控制的肾细胞癌的治疗效果确切，患者对治疗的耐受性良好，副反应易处理 AG-013736其他VEGF途径药物 口服小分子药物,能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以及血小板衍生生长因子(PDGFR-)、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。由于目前临床上除了格列卫以外,没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少,所以sunitinib 的II/III临

15、床试验结果令人鼓舞。Sunitinib(Sutent,SU11248)AZD2171 口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。其他VEGF途径药物MAPK/Ras/Raf Pathway FTIs(法尼基转移酶抑制剂)是表达ras变异基因的关键酶.FTIs包括SCH66336(lonafarnib;Sarasar,Schering-Plough),R115777(tipifarnib;Zarnestra,Janssen Pharmaceuticals),and BMS-214662(Bristol-Myers Squibb).临床前研究中FTIs 对头颈部

16、鳞癌和NSCLC细胞均有抑制作用。大量 Phase I trials 证明了FTIs的安全性和有效性 但Phase II/III trials 非常失望R115777 Phase II trial：单药一线治疗进展期NSCLC 没有客观CR、PR出现Sorafenib 索拉菲尼,BAY 43-9006,一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。具有双重的抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制VEGF 和PDGF 受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafenib 2005 年12 月20 日快速批准了索拉菲尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10 年来第一次批准治疗肾癌的药物。此外,临床研究的初步结果表明,索拉菲尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。mTORMammalian Target of Rapamycin，哺乳类雷帕霉素靶蛋白 调控细胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中起到重要作用的调控蛋白。活性受到 P13 激酶/Akt 途径的调控，这途径在许多人类肿瘤中处于异常的激活状态