间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版).docx

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1、间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）摘要间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因之一。ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALKTKI）对ALK融合基因阳性NSCLC患者有显著疗效。截至2023年6月27日，克噗替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克等共7种ALK-TKI被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得NMPA批准上市时间排序），为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的治疗选择。为规范ALKTKI的使用，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会组织

2、专家编写了间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）。本专家建议从ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等4个方面给出推荐意见，为中国ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的规范治疗提供参考。关键词:癌,非小细胞肺;间变性淋巴瘤激酶;酪氨酸激酶抑制剂;专家建议非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最主要的病理类型，约占全部肺癌患者的85%。随着分子检测技术和精准医学的发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合等肺癌驱动基因相继被发现，针对相应靶点的靶向治疗药物的疗效和安全性明显优型随机对照

3、临床研究、一般质量的荟萃分析、设计良好的大型回顾性研究和病例对照研究视为稍低证据级别；非对照的单臂临床研究、病例报告和专家观点视为低证据级别。本专家建议推荐意见由来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放疗科、病理科、感染科等科室的74位专家通过两轮电子邮件审阅后决定，由75(Tlo0%专家达成共识视为推荐；由50(T74%专家达成共识视为存在分歧但推荐；由50%专家达成共识视为不推荐。本专家建议主要供中国的肿瘤科医生和涉及ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者诊疗的相关学科医生使用。二、临床现有ALK-TKI药物情况ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用。

4、截至2023年6月27日，被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的ALK-TKI包括：克口坐替尼Ccrizotinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(alectinib)、恩沙替尼Censartinib)、布格替尼(brigatinib)、洛拉替尼(Iorlatinib)和伊鲁阿克(iruplinalkib)(按照获得NMPA批准上市时间排序)(表1)。已经发表研究结果尚未被NMPA批准上市的ALK-TKI有依奉阿克Cenvonalkib)、康太替尼(ConteItinib)、复瑞替尼Cforitinib)、TGRX-326及SY-3505o代别名称上市时间适应证第一克噗2

5、013-01-22ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗;ROSl阳性代别名称上市时间适应证代替尼的晚期NSCLC患者的治疗新一代塞瑞替尼2018-05-31此前接受过克噗替尼治疗后进展的或者对克噗替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗阿来替尼2018-08-15ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗恩沙替尼2020-11-20此前接受过克噗替尼治疗后进展的或者对克噗替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗布格替尼2022-03-22ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗洛拉替尼2022-04-29ALK阳性的局部晚期或转

6、移性NSCLC患者的治疗伊鲁阿克2023-06-27此前接受过克噗替尼治疗后进展的或者对克噗替尼不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗表1已经获得中国国家药品监督管理局批准上市的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）注：NSCLC为非小细胞肺癌三、ALK融合基因检测推荐意见L推荐所有病理诊断为肺腺癌或者含有腺癌成分的NSCLC患者检测ALK融合基因。其他病理类型的NSCLC患者，也可尝试进行ALK融合基因检测（推荐）。推荐意见2：检测推荐使用肿瘤组织标本，包括手术切除、活检及细胞学标本，若肿瘤标本无法获得或质量不佳，血液标本、经病理评估后的细胞学标本上清液可作为替代

7、（推荐）。常见的ALK融合基因检测方法有：荧光原位杂交（FISH）,免疫组织化学（IHC）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和二代测序（NGS）。FISH技术曾被认为是ALK融合基因检测的金标准，但由于FISH检测存在的一些局限性，其金标准的地位受到挑战，同时结果判读可能出现不典型信号，例如单绿信号（5,端荧光信号）或伴扩增等，造成假阴性，目前临床更多将其作为其他检测方法的验证技术。IHC检测与FlSH检测的一致率达95%,并且具有成本低、方便快捷的优点，特别是商业化的检测试剂盒VentanaALK（D5F3）CDX临床广泛应用，其检测结果不仅灵敏度高，同时判读简单（二元判读），但应

8、强调的是需要对参与判读的病理医生进行培训，减少发生结果判读的假阳性情况，对于染色结果不确定的病例可使用其他检测技术验证。IHC方法不能检出ALK融合基因变异型。RT-qPCR检测操作及结果判读简单、快捷，准确性高，但该检测方法对标本的RNA提取质量有一定要求，且无法检测未知的融合类型，存在假阴性的可能。NGS技术在检测已知或未知的ALK融合基因的同时，还能发现ALK融合基因具体位点、耐药突变及其他驱动基因变异，但由于探针设计问题也有可能存在检测结果的假阴性情况。推荐实验室将RqPCR、NGS技术与IHC方法同时应用，结果相互补充，以保证ALK融合基因检测结果的准确性o选择检测方法时,应综合考虑

9、送检标本类型、标本质量、费用、耗时等因素。ALK融合基因规范化检测具体可参考中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识地骂回o四、ALK融合基因阳性晚期NSCLC的靶向治疗OJ-ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为34.1个月(95%CI:22.1个月无法评估)，克喋替尼组的中位PFS为10.2个月(95%CI:8.312.0个月),两组对比的HR为0.37(95%CI:0.260.52)红。ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为4L6个月(95%CI:33.58.9个月)，克噗替尼组的中位PFS为111个月(95%CI:9.18.4个月),两组对比的HR为0.33(95%CI:0.2304

10、9)fewoeXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为31.3个月(95%CI:20.2个月无法评估),克喋替尼组的中位PFS为12.7个月(95%CL9.216.6个月),两组对比的HR为0.50(95%CI:0.360.71,P替尼组的中位PFS为11.1个月(95%CI:9.13.0个月),两组对比的HR为。48(95%CI:0.350.66,P0.001)。CROWN研究洛拉替尼组的中位PFS未达到，克喋替尼组的中位PFS为9.3个月(95%CI:7.611.l个月),两组对比的HR为0.27(95%CI:0.180.39)oINSPIRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为27.70个月(95

11、%CI：26.25个月无法评估)，克噗替尼组的中位PFS为14.62个月(95%CI:11.0716.49个月),两组对比的HR为0.344(98.02%CI：0.2260.523,P0.001)，依奉阿克的In期临床研究依奉阿克组的中位PFS为24.87个月(95%CI:15.6430.36个月),克噗替尼组的中位PFS为11.60个月(95%CI:8.2813.73个月)，两组对比的HR为。47(95%CI:0.30.64,P0.001)-o阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克临床试验的结果均显示与克噗替尼相比具有更好的PFS(2),因此这些药物成为一线治疗的优先选择。但值得注

12、意的是，目前仅有阿来替尼实现了总生存(0S)获益，克喋替尼、赛瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼均未能实现OS获益，洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克的OS数据尚不成熟。研究治疗总体人群基线有脑转移人群基线有可测量颅内病灶人群颅内ORR(95%C7)(%)PFS的身？(95%C7)OS的身？(95%C7)PFS的麻(95%C7)OS的(95%C7)PROFILE101414,15克噗替尼/化疗0.45(0.350.60)0.760(0.5481053)0.57(O.350.93)1.285(O.7162.306)PROFILE1029160.402(O.2860.565)0.897(O.5561.445)0

13、.497(O.26.946)ASCEND-4加塞瑞替尼/化疗0.55(O.420.73)0.73(O.50LO8)0.70(O.441.12)一72.7(49.889.3)/27.3(10.750.2)ALEX：18,19阿来替尼/克噗替尼0.43(O.320.58)0.67(O.460.98)0.37(O.230.58)0.58(O.31.O0)阿来替尼：81(5895)；克噗替尼：50(2872)J-ALEX20,21,221a0.37(O.260.52)1.03(O.671.58)0.08(O.00.61)1.56(O.643.80)既往未接受化疗组0.31(0.170.57)1.OO(

14、O.57L74)研究治疗总体人群基线有脑转移人群基线有可测量颅内病灶人群颅内ORR(95%C7)(%)PFS的身？(95%C7)OS的身？(95%C7)PFS的麻(95%C7)OS的(95%C7)ALESIA23,2410.33(0.230.49)0.60(O.370.99)0.17(O.090.33)0.40(0.10.85)94(7100)29(471)eXalt325,261a恩沙替尼/克口坐替尼0.50(0.360.71)0.90(O.55L49)0.55(O.30L01)63.6/21.1既往未接受化疗组0.43(0.270.68)ALTA-IL27a布格替尼/克噗替尼0.48(0.350.66)0.81(0.53122)0.25(0.10.46)0.43(O.2.89)78(5294)/26(1048)既往未接受化疗组0.50(0.350.73)CROWN281洛拉替尼/克噗替尼0.27(0.180.39)一0.21(0.100.44)一83(5996)/23(554)INSPIRE29a伊鲁阿克/克噗替尼0.344(0.2260.523)b