乳腺癌内分泌治疗.ppt

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1、l1886年年 Beatson 发现卵巢切除可使乳腺癌缩小发现卵巢切除可使乳腺癌缩小l20世纪世纪40年代年代 Higgins 奠定肿瘤内分泌治疗的基础奠定肿瘤内分泌治疗的基础l肾上腺切除可治疗晚期乳腺癌肾上腺切除可治疗晚期乳腺癌l卵巢去势卵巢去势外科手术外科手术放射治疗放射治疗促黄体激素释放激素（促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂）拮抗剂l抗雌激素药物抗雌激素药物l抗雌激素药物抗雌激素药物非甾体类抗雌激素药物非甾体类抗雌激素药物甾体类抗雌激素药物甾体类抗雌激素药物l芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂非选择性芳香化酶抑制剂非选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂ltamoxi

2、fen, TAM (即三苯氧胺）即三苯氧胺）ltoremifene, TFldroloxifenelraloxifene各期乳腺癌内分泌治疗的一线药物各期乳腺癌内分泌治疗的一线药物l绝经前妇女晚期乳腺癌的治疗绝经前妇女晚期乳腺癌的治疗l联合化疗联合化疗l绝经后妇女淋巴结阳性乳腺癌单独化疗的辅助治疗绝经后妇女淋巴结阳性乳腺癌单独化疗的辅助治疗l淋巴结阴性乳腺癌的治疗淋巴结阴性乳腺癌的治疗l男性乳腺癌的治疗男性乳腺癌的治疗l激素依赖性转移性乳腺癌的一线治疗药物激素依赖性转移性乳腺癌的一线治疗药物lER（+）原发性乳腺癌辅助治疗的首选药物）原发性乳腺癌辅助治疗的首选药物l被广泛应用于健康妇女发生乳腺

3、癌危险性被广泛应用于健康妇女发生乳腺癌危险性增加的预防试验中增加的预防试验中l新型抗雌激素药物新型抗雌激素药物l是是TAM的诱导体的诱导体l临床疗效相当于临床疗效相当于TAMl适用于绝经后妇女乳腺癌患者适用于绝经后妇女乳腺癌患者通过晚期乳腺癌的比较试验发现通过晚期乳腺癌的比较试验发现60mg和和200mg剂量的剂量的TF的疗效和安的疗效和安全性同全性同20mg的的TAM相似相似l大剂量的大剂量的TF不比小剂量的不比小剂量的TF有效有效l大剂量的大剂量的TF易引起肝功能异常易引起肝功能异常建议用建议用60mg的的TF治疗晚期乳腺癌治疗晚期乳腺癌lTF能否用于辅助治疗缺乏长期研究的资料能否用于辅助

4、治疗缺乏长期研究的资料lTF同同TAM相比是否更安全尚不清楚相比是否更安全尚不清楚lTF同同TAM一样会引起子宫内膜增殖反应一样会引起子宫内膜增殖反应（即雌激素效应）（即雌激素效应）lTF与与TAM有交叉耐药，不能作为继有交叉耐药，不能作为继TAM治疗后的二线药物治疗后的二线药物临床前试验的抗雌激素药物临床前试验的抗雌激素药物体外试验显示体外试验显示与与ER的亲和力是的亲和力是TAM的的10倍倍起效快起效快半衰期短半衰期短绝经妇女晚期乳腺癌的多中心绝经妇女晚期乳腺癌的多中心II期临床研究期临床研究20mg40mg100mg有效率有效率（%）304744中位有效时间中位有效时间（月）（月）121

5、518l最常见的不良反应是潮红、乏力及恶心最常见的不良反应是潮红、乏力及恶心l正进行同正进行同TAM的的III期临床试验期临床试验l在体内排泄比在体内排泄比TAM快，可用于联合化疗快，可用于联合化疗l甲基类抗雌激素药物甲基类抗雌激素药物l过去用于乳腺癌的治疗过去用于乳腺癌的治疗l现在用于绝经后妇女骨质疏松症防治的现在用于绝经后妇女骨质疏松症防治的临床试验中临床试验中绝经后妇女绝经后妇女50mg/d引起总血清和周血清中低密度脂蛋白引起总血清和周血清中低密度脂蛋白及部分离子（如骨钙、碱性磷酸盐）的及部分离子（如骨钙、碱性磷酸盐）的显著减少显著减少用于预防健康的绝经后妇女骨质疏松症用于预防健康的绝经

6、后妇女骨质疏松症有益于减少乳腺癌发生的危险率有益于减少乳腺癌发生的危险率有益于减少冠心病发生的危险率有益于减少冠心病发生的危险率本类药是从雌激素分子中衍生而来，本类药是从雌激素分子中衍生而来，无雌激素活性，较少引起子宫内膜增殖。无雌激素活性，较少引起子宫内膜增殖。lICI 182 780l已进入临床试验阶段已进入临床试验阶段l具有高具有高ER亲和力和高抗亲和力和高抗ER（+）乳腺癌）乳腺癌细胞系的疗效细胞系的疗效56位绝经后乳腺癌患者随机分成二组位绝经后乳腺癌患者随机分成二组 faslodes用药组（用药组（6或或18mg注射剂量）注射剂量） 对照组对照组7天后均施以乳腺癌根治术天后均施以乳腺

7、癌根治术faslodes明显减少了明显减少了ER（+）乳腺癌）乳腺癌ER、PR、Ki67的表达的表达faslodes降低了雌激素调节蛋白降低了雌激素调节蛋白P52的表达的表达疗效和安全性疗效和安全性确认确认无子宫内膜增殖反应无子宫内膜增殖反应 与与TAM无交叉耐药无交叉耐药III期临床试验期临床试验成为成为TAM后的二线药物后的二线药物l细胞色素细胞色素P450酶的一种酶的一种l广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪及广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪及肿瘤组织中肿瘤组织中l催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌激素和雌二醇过程的最后一步，是关键激素和雌二醇过程的最后一步

8、，是关键酶和限速酶酶和限速酶l不良反应比甲地孕酮少不良反应比甲地孕酮少l可使体重增加可使体重增加l正取代甲地孕酮作为绝经后妇女转移性正取代甲地孕酮作为绝经后妇女转移性乳腺癌的二线治疗药物乳腺癌的二线治疗药物l不能用于绝经前患者不能用于绝经前患者l可用于卵巢切除术后的绝经前患者可用于卵巢切除术后的绝经前患者l非选择性芳香化酶抑制剂非选择性芳香化酶抑制剂aminoglutelhimidumAGl选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂lentaronanastrozoleAZfadrozoleletrozolevorozolel是第一个用于治疗晚期乳腺癌的芳香化酶抑制剂是第一个用于治疗晚期乳腺癌的

9、芳香化酶抑制剂l首先是以抗惊厥药的形式出现于首先是以抗惊厥药的形式出现于20世纪世纪50年代年代l后来用于代替肾上腺切除术治疗绝经后妇女的乳腺癌后来用于代替肾上腺切除术治疗绝经后妇女的乳腺癌l与与TAM无交叉耐药，可作为二线药物无交叉耐药，可作为二线药物非选择性芳香化酶抑制剂非选择性芳香化酶抑制剂l对芳香化酶抑制作用的选择性不高对芳香化酶抑制作用的选择性不高l干扰肾上腺皮质激素的合成干扰肾上腺皮质激素的合成l诱导其他细胞色素诱导其他细胞色素P450酶系酶系不良反应多而且要同用氢化可的松不良反应多而且要同用氢化可的松非选择性芳香化酶抑制剂非选择性芳香化酶抑制剂l与芳香化酶的结合力远强于雄激素与芳

10、香化酶的结合力远强于雄激素l以共价键不可逆结合以共价键不可逆结合剥夺了雄激素与芳香化酶的结合，使剥夺了雄激素与芳香化酶的结合，使雄激素不能转变为雌激素雄激素不能转变为雌激素选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂136例晚期乳腺癌患者例晚期乳腺癌患者 250mg 肌注肌注 二周一次二周一次反应率反应率26%中位反应时间中位反应时间814个月个月不良反应不良反应13%注射部位反应注射部位反应5例过敏反应例过敏反应对转移的软组织、对转移的软组织、ER（+）及以往内分泌治疗有效的）及以往内分泌治疗有效的病人有效率最高病人有效率最高选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂l作为晚期乳腺癌的二线治疗药物

11、，作为晚期乳腺癌的二线治疗药物，250mg肌注的肌注的疗效未明显优于甲地孕酮口服疗效未明显优于甲地孕酮口服l作为晚期乳腺癌的一线治疗药物，反应率、反应作为晚期乳腺癌的一线治疗药物，反应率、反应持续时间及总体生存率与持续时间及总体生存率与TAM相仿或更低相仿或更低l每隔二周肌注每隔二周肌注500mg的疗效优于的疗效优于250mg选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂l高选择性高选择性l高疗效高疗效l高耐受性高耐受性l尚不能口服，需要肌注尚不能口服，需要肌注可作为乳腺癌内分泌治疗的二线药物可作为乳腺癌内分泌治疗的二线药物选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂绝经妇女单次口服绝经妇女单次口服1m

12、g后，血清雌激后，血清雌激素可被抑制至检测极限以下素可被抑制至检测极限以下选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂764例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的多中心例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的多中心III期临床试验期临床试验lAZ 1mg qd lAZ 10mg qd l甲地孕酮甲地孕酮 40mg qid疾病进展时间和客观反应率三组无显著差异疾病进展时间和客观反应率三组无显著差异AZ 1mg组比甲地孕酮组组比甲地孕酮组死亡率降低死亡率降低22%不良反应少不良反应少可替代甲地孕酮作为绝经妇女晚期乳腺癌的二线药物可替代甲地孕酮作为绝经妇女晚期乳腺癌的二线药物选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂III

13、期临床试验正在比较期临床试验正在比较AZ和和TAM在乳在乳腺癌的转移部位作为一线治疗的有效性腺癌的转移部位作为一线治疗的有效性和安全性和安全性选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂l口服有效口服有效l日本已在绝经妇女晚期乳腺癌患者中进日本已在绝经妇女晚期乳腺癌患者中进行了广泛的临床试验行了广泛的临床试验l比比AG有更强的作用和更高的选择性有更强的作用和更高的选择性选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂683例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的III期双盲临床试验期双盲临床试验lfadrozole 1mg bid有效率有效率12.2%l甲地孕酮甲地孕酮 40mg qi

14、d有效率有效率14.2%反应间期、恶化时间及平均生存期无显著差异反应间期、恶化时间及平均生存期无显著差异选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂212例绝经妇女乳腺癌患者一线治疗的临床试验例绝经妇女乳腺癌患者一线治疗的临床试验fadrozole 1mg bid TAM 20mg qd 反应率反应率20% 27% 反应时间反应时间6.1个月个月8.5个月个月II级毒性级毒性13%27%可作为可作为TAM合适的替代药物，尤其是对已有血栓形成倾向的患者合适的替代药物，尤其是对已有血栓形成倾向的患者选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂l第四代芳香化酶抑制剂第四代芳香化酶抑制剂l具有高度选择性的非甾

15、体类竞争性抑制剂具有高度选择性的非甾体类竞争性抑制剂l可口服可口服选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂l与与AG相比相比体内活性高体内活性高150250倍倍体外活性高体外活性高1000倍倍l与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，抗肿瘤作用更强比，抗肿瘤作用更强l与与TAM或其他芳香化酶抑制剂联合用药，或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并未提高疗效并未提高选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂绝经妇女晚期乳腺癌患者服用二周绝经妇女晚期乳腺癌患者服用二周l98%血清芳香化酶浓度降低血清芳香化酶浓度降低l95%血、尿雌激素水平下降血、尿雌激素水平下降l降低

16、肿瘤内的芳香化酶浓度降低肿瘤内的芳香化酶浓度l长期用药不影响长期用药不影响17羟羟孕酮、醛固酮的水平孕酮、醛固酮的水平选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂有效率有效率中位反应时间中位反应时间letrozole（0.5mg） 19.5%24个月个月letrozole（2.5mg）23.6%33个月个月AG 12.4% 15个月个月甲地孕酮甲地孕酮16.4% 18个月个月 letrozole有较长的中位生存时间，比有较长的中位生存时间，比AG长长8个个月，比甲地孕酮长月，比甲地孕酮长3个月，不良反应较少个月，不良反应较少 选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂可作为绝经妇女晚期乳腺癌患者可作为绝经妇女晚期乳腺癌患者TAM治治疗无效或治疗后复发的替代药物疗无效或治疗后复发的替代药物选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂34例绝经妇女晚期乳腺癌患者例绝经妇女晚期乳腺癌患者III期临床研究期临床研究l7例有效（例有效（1例例 CR），有效率），有效率21%l中位反应期中位反应期9.6个月个月l中位进展时间中位进展时间4.7个月个月l中位生存时间中位生存时间29.7个月个月l97%病人耐受