肾脏移植受者乙型肝炎病毒感染临床诊疗指南(2023版).docx

肾脏移植受者乙型肝炎病毒感染临床诊疗指南（2023版）摘要乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝双链环状DNA病毒。我国一般人群中乙型肝炎表面抗原（HBSAg）流行率约为6.1%,HBV感染者基数较大，血液透析患者群体中的HBV感染率明显高于一般人群。肾脏移植受者处于免疫抑制状态，是HBV的易感人群，且既往HBV感染可能发生再激活，影响受者和移植肾长期存活。为进一步规范肾脏移植术后HBV感染的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织国内有关专家，从流行病学、肾脏移植受者HBV感染途径、HBV感染者肾脏移植适应证、肾脏移植受者HBV感染的诊断、预防和治疗等方面制订本指南，以帮助肾脏移植工作者规范和优化HBV感染的管理。关键词：肾移植;乙型肝炎病毒;治疗;预防;指南据世界卫生组织报道，2019年全球一般人群中乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染率为3.8%,大约有2.96亿慢性HBV感染者，约150万新发HBV感染者；其中西太平洋地区为HBV流行区域，2019年一般人群中HBV感染率为5.9%,约1.16亿慢性HBV感染者，约14万新发HBV感染者出。根据推算，2016年我国一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitsBsurfaceantigen,HBsAg）流行率约为6.1%,慢性HBV感染者为8600万例。血液透析患者的HBV感染率明显高于普通人群，这与终末期肾病患者自身免疫力低下以及多次输血和常年透析有关。报道显示全球透析患者中HBV感染率为7.3%,亚洲地区为7.4%。在我国，肾脏移植受者中HBV多为术前感染。有关报道显示，因终末期肾病而规律透析者合并HBV感染率为11.9%oHBV可通过移植器官传播，肾脏移植术后当患者处于免疫抑制状态时，HBV也可能发生再激活，再激活率为2.0%9.6%,增加了移植肾损伤、慢性肝炎进展和肝细胞癌发生的风险，影响移植肾和受者的长期存活比“闻。因此，为更好地规范肾脏移植受者HBV感染的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织国内有关专家，在总结肾脏移植受者HBV感染的相关研究成果及临床实践的基础上，经多次认真讨论，最终制订了本指南，以帮助临床医师更好地预防、诊断和治疗与肾脏移植术相关的HBV感染。一、指南形成方法本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(InternationalPracticeGuidelineRegistrationforTransparency,PREPARE)上以中英双语注册(注册号：PREPARE-2023CN835)o1 .临床问题的遴选及确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行对比，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医师重点关注的内容，经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的16个临床问题，主要涉及肾脏移植供受者HBV筛查、匹配、预防和治疗等方面。2 .证据检索与筛选：按照人群、干预、对照、结局(populatio3 ,intervention,comparison,outcome,PICO)的原则对纳入的临antigen,HBcAg)和e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg),以及核心内部的双链DNA和DNA多聚酶等。在我国，肾脏移植受者HBV多为术前感染。HBV经母婴、血液（包括皮肤和黏膜微小创伤）和性接触传播。成人主要经血液和性接触传播，包括输注未经严格筛查和检测的血液及血制品、不规范的医源性有创操作和无防护的性行为等。肾脏移植术后HBV再激活的潜在危险因素即包括：（1）免疫诱导使用抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）或抗胸腺细胞球蛋白；（2）抗TBs阴性状态；（3）急性排斥反应史；（4）ABO血型不相容移植等。HBV的新发感染主要与供肾携带HBV、输血或血液制品存在病毒感染有关口o三、肾脏移植受者HBV感染的诊断临床问题1：如何筛查肾脏移植等待者和肾脏移植受者的HBV感染情况？推荐意见1:推荐对肾脏移植等待者和肾脏移植受者进行HBsAg.抗-HBs、HBeAg、抗TBe和抗TBc筛查，除单纯抗TBs阳性者外应进一步检测HBV-DNAo（推荐强度A,证据等级Ia）HBV病毒学标志物对诊断HBV感染有重要价值，包括：HBSAg、抗-HBs、HBeAg>抗-HBe、抗TBc和HBV-DNA。HBV的感染状态可分为：慢性HBV携带状态、HBeAg阳性慢性乙型肝炎（活动性慢性乙型肝炎）、非活动性HBSAg携带状态、HBeAg阴性慢性乙型肝炎、隐匿性HBV感染、肝硬化代偿期、再代偿期等,诊断标准和分类依据参见慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）口1O血清HBsAg大量存在于感染者的血液中，是机体感染HBV后最先出现的血清学指标，可见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者。抗TBs是HBV的特异性中和抗体，表示机体对HBV具有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、既往HBV感染或接种HBV疫苗后。HBeAg是由前C蛋白翻译加工后分泌至细胞外，其消长与病毒颗粒以及病毒DNA多聚酶的消长基本一致，因此HBeAg阳性提示HBV在体内复制活跃，有强传染性，当其转阴时，则提示病毒复制减弱或停止。抗TBe阳性表示机体已获得一定的免疫力，HBV复制能力减弱、传染性降低。抗TBc是HBcAg的特异性抗体。HBcAg是HBV的衣壳蛋白，存在于Dane颗粒核心部位表面，为HBSAg所覆盖，一般不游离于血液循环中，不易在血清中检出，故不作常规监测；而抗TBc产生早，滴度高，持续时间长。抗TBcIgM阳性通常出现在感染早期，提示HBV处于复制阶段，具有较强的感染性，而抗TBCIgG阳性提示既往HBV感染，通常终身阳性。HBV-DNA可早期在感染者血清中出现,而慢性感染者可持续阳性，一般可以通过聚合酶链反应（Pe）IymeraSechainreaction,PCR）或实时荧光定量PCR（real-timequantitativePCR,qPCR）法检测，检出HBV-DNA阳性是HBV复制和传染性最可靠的指标。虽然HBsAg检测可以筛查出绝大多数HBV感染者，但隐匿性感染者（HBSAg阴性但HBV-DNA阳性）仍需要高灵敏度HBV-DNA进行检测。另外，对于筛查出的HBsAg阳性患者采用高灵敏的qPCR方法进行HBV-DNA检测有助于检出低病毒载量的患者，以便及时开始抗病毒治疗或调整方案。未来10年内实施的针对1870岁人群HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗TBe和抗TBc的全民筛查策略，是中国最具成本-效益比的HBV筛查策略O四、HBV感染者肾脏移植适应证临床问题2：HBV感染者或乙型肝炎患者是否可以接受肾脏移植？推荐意见2：推荐HBSAg和（或）HBV-DNA阳性的等待者在肝硬化失代偿期前且抗病毒治疗稳定的情况下接受肾脏移植。（推荐强度A,证据等级Ib）慢性乙型肝炎稳定期患者可以安全地接受肾脏移植。随着核甘（酸）类似物Cnucleostideanalogues,NAS）的广泛应用，目前认为慢性HBV感染不会影响移植肾和受者的10年生存率2o若等待者HBSAg和（或）HBV-DNA阳性，在决定肾脏移植后应立即开始服用强效、低耐药NAS恩替卡韦（entecavir,ETV）或富马酸丙酚替诺福韦Ctenofoviralafenamidefumarate,TAF），定期监测HBV-DNA定量和HBV血清病毒学标志物。同时应定期评估患者的慢性肝病，行肝脏超声或腹部CT以排除肝细胞癌。HBV感染活动期（HBsAg阳性，伴HBeAg阳性或HBV-DNA阳性）病毒复制活跃，传染性强，在这种情况下，应咨询肝病专家以确定移植前的抗病毒治疗，待病毒复制降低且肝功能稳定后再择期行肾脏移植MO终末期肾病合并HBV相关终末期肝病的患者，在仔细评估风险和获益后，可考虑进行肝肾联合移植。五、肾脏移植术后HBV感染的预防（一）供者HBV感染的评估和HBSAg阳性供肾的利用临床问题3：如何对供者的HBV感染情况进行筛查？推荐意见3：推荐供者进行血清HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗TBe、抗TBc检测，除单纯抗TBs阳性者外应进行HBV-DNA检测以评估HBV感染情况。（推荐强度A,证据等级Ia）肾脏移植术前应进行HBV病毒学检测并明确供者HBV感染状态，为供者评估提供依据。HBV血清病毒学标志物和HBV-DNA是评估供者HBV感染状态的主要指标。当上述指标全阴性或仅抗TBS阳性时，供肾传播HBV的可能性极低，其他情况下则存在不同程度的传播风险口O针对HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗TBe和抗TBC的检测是最具成本-效益比的HBV筛查策略临床问题4：HBSAg和（或）HBV-DNA阳性肾脏是否存在HBV传播风险？是否可以利用此类供肾？推荐意见4：HBSAg和（或）HBV-DNA阳性肾脏存在一定的HBV传播风险，建议综合评估供受者情况，充分告知，慎重选择。（推荐强度B,证据等级2c）推荐意见5：推荐在充分评估风险和获益并获得等待者知情同意后，考虑使用HBSAg和（或）HBV-DNA阳性的供肾，受者术后需长期使用ETV或TAF,HBsAg阴性等待者术后早期推荐加用HBV免疫球蛋白（hepatitisBimmuneglobulin,HBIG）o（推荐强度B,证据等级2c）HBsAg阳性供肾有一定的HBV传播风险，通常此类供肾主要分配给HBSAg阳性等待者，很少移植给HBSAg阴性的受者.。然而，在充分知情同意和恰当的预防策略下应用HBIG和（或）抗病毒药物,HBsAg阴性等待者接受HBSAg阳性供肾也能获得良好结果。对于抗TBS滴度（100U/L的等待者，美国移植协会和加拿大移植学会建议至少在移植术后前612个月内使用强效NAS并考虑应用HBIG2。国内一项大样本单中心研究显示83例HBsAg阴性患者接受THBsAg阳性的活体供肾，预防措施根据供体移植前HBsAg和HBV-DNA水平以及受者移植前抗TBS滴度水平来决定；HBIG在移植前单次给予2000U,抗病毒药物在术后第1天开始使用。在中位随访36个月后，只有2例(2.41%)受者HBSAg阳性(HBV-DNA阴性)，这2例受者术前抗TBS阴性。另一项研究显示,65例接受HBSAg阳性供肾的抗TBS阴性受者，在手术当天和术后1个月给予HBIG,其中7例接受HBV-DNA阳性供肾的受者每周给予HBlG,维持3个月，同时维持拉米夫定(IanIiVUdine,LAM)口服6个月；平均随访30个月后，只有1例受者HBSAg转阳，但没有肝损伤或检测到HBV-DNA.。尽管应用HBIG和抗病毒预防在肾脏移植受者中取得令人满意的结果"四回，但最佳预防方案仍然有待探讨。临床问题5：HBsAg阴性等待者是否可以接受抗HBc阳性但HBsAg阴性的供肾？推荐意见6：抗TBc阳性且HBsAg阴性供肾发生HBV传播的风险较低，推荐在对风险和获益进行个体化评估并获得等待者知情同意后,考虑为HBSAg阴性成年受者移植。(推荐强度B,证据等级2a)；可考虑最长1年的ETV或TAF预防性用药，抗TBs滴度10U/L者建议在术后早期应用HBlG。(推荐强度C,证据等级4)若供者血清抗TBc阳性而HBsAg阴性，可能代表供者既往感染HBV并已康复，或是隐匿性HBV感染，或者是假阳性，此类供者器官传播HBV的风险较低。一篇包含9项既往研究的系统综述M显示，在1385例接受抗TBc阳性供肾的HBsAg阴性移植受者中，仅45例(3.2%)受者出现新的HBV血清病毒学标志物。尽管该研究没有探讨受者抗TBS状态和预防措施的影响，但HBSAg阳转率只有0.29%,且不伴有肝炎的临床表现。在HBSAg转阳的受者中，移植物和受者的临床结局并无显著恶化。一项大型单中心研究显示】，与接受抗-HBC阴性供肾的受者相比，接受抗TBc阳性供肾