抑郁症近10年研究进展及热点问题.docx

抑郁症近10年研究进展及热点问题摘要近10年，全球在抑郁症研究领域取得了稳健进展。流行病学研究显示，抑郁症呈现高患病率、年轻化和职业化趋势以及负担重等现状。在病因学方面，通过全基因组关联研究阐明了抑郁症的遗传度,通过影像学研究区分了抑郁症不同生物亚型，通过多组学研究探讨了抑郁症潜在生物标志物。在临床治疗学方面，新型治疗药物的研发和神经调控技术的应用，为抑郁症治疗提供了新策略;数字疗法的兴起,为患者提供了个性化的全病程管理。本文中总结了近io年抑郁症在流行病学、病因学和临床治疗学方面的主要研究进展和热点问题，旨在促进临床医生对抑郁症研究现状和前景的了解。抑郁症作为一种高致残性疾病，在精神心理疾病总负担中高居首位，已成为全球公共卫生问题。近10年，国内外在抑郁症领域取得了一系列研究进展，本文中将对抑郁症的流行病学、病因学和临床治疗学等方面的主要研究进展和热点问题进行阐述。一、抑郁症的流行病学研究进展1 .全球患病率增高：据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHo)2021年发布的数据，全球约有2.8亿抑郁症患者，占全球人口总数的3.8%,女性多于男性o2019年，柳叶刀精神病学的数据显示，中国抑郁症终生患病率为3.4%,年患病率为2.1%,女性高于男性。失业者和分居、丧偶、离婚人员的患病率较高，终生患病率分别为6.0%和11.6%,年患病率分别为4.2%和6.2%。抑郁症俨然已成为全球的公共卫生问题，我国人口基数庞大,患者数量众多，抑郁症患病问题不容忽视。2 .发病趋势特点：20012020年，青少年抑郁症状的全球流行率从24.0%升至37.0%,中东、非洲和亚洲的增幅最大，女生增幅高于男生，提示抑郁症发病已经呈现年轻化趋势。因受诊断标准、调查方法和样本代表性等因素的影响，我国青少年抑郁症患病率结果并不一致。中国国民心理健康发展报告(20212022)显示，我国青少年抑郁症状检出率为14.8%,但Li等的全国规模的儿童青少年精神障碍流行病学调查发现，青少年抑郁症患病率为2.0%o长时间工作和高压力职业环境也与抑郁症状之间有关联出7，高压力职业人群的抑郁风险可增加73%,表明抑郁症发病逐渐呈现“职业化”趋势。因此，强调对青少年和高压力人群进行心理健康问题的关注和干预是十分必要的。3 .疾病负担和社会负担加重：柳叶刀发布的最新全球疾病负担数据显示，2010-2021年抑郁症导致的伤残损失寿命年已上升至第2位，疾病负担持续增长9oWHO数据显示，每年约70万人死于自杀，抑郁症是导致自杀的主要原因之一。抑郁症造成的经济损失同样严重，如美国20102018年因抑郁症造成的经济负担增加了37.9%,损失金额由23.7亿美元上升至32.6亿美元E10。为了减轻抑郁症疾病和社会负担，全球各界应为抑郁症患者提供全方位的支持和帮助。二、抑郁症的病因学研究进展1 .遗传学研究：国内外研究普遍认为抑郁症是一种多基因遗传病,遗传率为30%50%11O随着测序技术的进步，通过全基因组关联研究已识别出超过100个基因位点与抑郁症发病风险增加有关，涉及的生物学过程包括突触前囊泡转运、多巴胺能神经传递和谷氨酸离子受体等12,13,14,15。多基因风险评分(polygenicriskscore,PRS)研究显示，高PRS人群的抑郁症发病风险显著高于低PRS人群口6,此外，转录组学研究显示，信使核糖核酸(messengerRNA,mRNA)W,微小RNA(IlIiCrORNA,miRNA)卬"、长链非编码RNA(longnon-codingRNA,IncRNA)融口28,29和环状RNA(CirCUIarRNA,circRNA)C与抑郁症的发病和症状严重程度有关。近年来，全基因组关联研究、PRS和转录组学的研究为抑郁症遗传学的探索提供了众多线索。2 .影像学研究：抑郁症作为一种脑部疾病，是全球各国脑计划中重点研究的疾病之一。功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)作为关键的脑功能成像技术，在抑郁症的神经机制研究中发挥了重要作用。近年来，增强影像遗传学研究联盟(enhancingneuroimaginggeneticsthroughmeta-analysis,ENIGMA)的抑郁症研究团队发现，抑郁症患者的大脑结构和功能出现显著变化，包括扣带回和脑岛皮质变薄，白质纤维的分数各向异性值降低和海马灰质体积缩减出M35,36,37°此外，抑郁症患者的大脑功能异常与前顶叶网络、默认模式网络和中线皮质区域的连接性减弱有关38,39,4、且存在大脑低频振荡振幅等指标的异常除MRI技术外，正电子发射断层扫描(positronemissiontomography,PET)技术和PET-MRI技术的应用也拓宽了抑郁症病因学研究的视角，涵盖了脑血流、葡萄糖代谢、神经炎症标志物和神经递质受体等方面4245,46,为理解抑郁症的生物学基础提供了重要信息。基于抑郁症的临床异质性，通过多模态融合技术能够更全面地了解抑郁症的神经生物学机制，也为识别不同亚型提供了新途径，多模态融合技术已经逐步成为抑郁症领域的研究热点。2017年Drysdale等：47结合了遗传学和静息态fMRI数据，从神经生理水平将抑郁症患者分为4种生物亚型，展示了多模态数据融合在抑郁症亚型分类中的应用。在人工智能技术的赋能下，2023年Chen等则利用智能算法分析大脑结构影像数据，定义了3种不同的抑郁症生物亚型和纵向发展轨迹。2024年Tozzi等加利用fMRI结合机器学习技术，首次定义了6种不同的抑郁症和焦虑障碍患者的生物型。因此，影像学技术的发展加深了我们对抑郁症发病机制和亚型的理解。3 .炎症机制研究：近10年，抑郁症的免疫炎症机制研究有了重要的发现初。国内外研究显示中枢神经系统中免疫活性细胞，尤其是小胶质细胞，通过在大脑中释放各种促炎因子，如肿瘤坏死因子-和白细胞介素-IB等，参与炎症反应，从而增加抑郁症发病风险E5t52'53O有研究显示，抑郁症患者的外周血中炎症因子水平升高M,炎症基因表达上调白细胞计数和比率增加，以及CD/与CD8+T细胞比率升高：56o止匕外，炎症代谢通路如犬尿氨酸代谢的异常活化也与抑郁症病理生理密切相关。因此，中枢和外周炎症反应可能共同调控了抑郁症病程，但中枢炎症主要影响大脑功能，而外周炎症则通过血液循环影响全身。鉴于抑郁症的临床异质性，近年来研究者们开始关注抑郁症亚型的研究。2019年，Lamers等前发现炎症标志物与抑郁症不同亚型存在关联，如白细胞介素-6水平越高，抑郁症慢性化程度和严重程度越显著。2020年，Lynall等,基于外周免疫细胞计数区分了炎症性和非炎症性抑郁症亚组，提示存在机制不同的炎症性抑郁症亚组，这些研究为抑郁症的诊疗提供了潜在的分子生物学标志物参考。4 .代谢和蛋白质研究：随着组学的发展，研究者们利用代谢组学技术，通过分析抑郁症患者的血液和脑脊液样本发现了特定的代谢物异常，如脂肪酸、甘油三酯和Y-氨基丁酸等水平的变化这些代谢物的异常变化可能作为抑郁症的生物标志物。采用蛋白质组学技术分析抑郁症患者大脑和外周组织蛋白质表达差异的研究显示，患者脑内特定蛋白质表达发生变化，这些蛋白质涉及能量代谢、突触功能和细胞骨架等生物学过程，如角蛋白11型细胞骨架1和锌-a-2-糖蛋白等例o代谢组学和蛋白质组学研究在病因学方面的进展为理解抑郁症的复杂病理生理机制提供了新视角。5 .肠道微生物研究：肠道微生物群与精神疾病的联系已成为研究热点。有研究显示，抗生素的使用可能会增加多种精神疾病患病风险,包括抑郁症、焦虑症和精神分裂症血6264,这与抗生素影响肠道微生物多样性有关照。越来越多的研究表明，与健康人相比，抑郁症患者的肠道微生物组成发生了显著变化I'尽管研究结果存在差异，但抑郁症患者肠道中促炎细菌的富集和抗炎细菌的减少是普遍发现，进一步支持了抑郁症的炎症假说。肠道微生物也能通过其衍生的短链脂肪酸69'70'71'72神经递质和氧化三甲胺73等代谢物与宿主相互作用，影响情绪和行为。因此，肠道微生物及其代谢物在肠-脑信号传导中具有重要作用，但微生物群的复杂性使得其与疾病之间的因果关系仍未能完全明确。三、抑郁症的临床治疗学研究进展L新型抗抑郁药：氯胺酮和艾司氯胺酮：氯胺酮因其快速显著的抗抑郁疗效而受到关注，特别是在难治性抑郁症治疗中的应用。全球多国医疗系统考虑将其作为电休克疗法的替代方案。2023年4月，艾司氯胺酮被我国国家药品监督管理局批准用于与口服抗抑郁药联合治疗伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者。氯胺酮和艾司氯胺酮通常在给药后24h起效，24h疗效最佳，疗效可持续728d,多次给药可增强疗效.75的。氯胺酮的疗效可能非劣效于电休克但二者联用可增加认知损害加。同时，氯胺酮可减少抑郁症患者的自杀意念，效果至少持续5dL。常见的不良反应包括头痛、恶心、眩晕、呕吐、言语障碍、嗜睡和分离症状等的83,84g86M。目前临床试验显示不良反应轻微，呈自限性，但长期使用的安全性尚未得到充分评估。裸盖菇素：裸盖菇素自1967年被列入联合国毒品公约附表后，其医疗用途受到限制M。近期，因其在治疗难治性抑郁症中的潜在抗抑郁作用而受到关注。临床试验显示，裸盖菇素治疗抑郁症效果显著89,疗效可持续至少4周E90,高剂量疗效可能优于艾司西醐普兰L常见的不良反应包括头痛、恐惧、焦虑和悲伤等皿双，可能会增加自杀风险。尽管临床试验尚处于早期阶段，但已有的研究结果令人鼓舞，因此迫切需要更多大样本临床试验进一步验证其疗效和安全性。其他新兴药物：右美沙芬与安非他酮缓释复方制剂于2022年被FDA批准用于治疗成人抑郁症，临床试验显示，复方制剂的疗效优于单用安非他酮'961,疗效可持续12个月，不良反应轻微S-美沙酮也被证实辅助治疗难治性抑郁症有效，疗效可持续1周：98o近年来，越来越多研究表明，神经肽Y、米诺环素、非留体类抗炎药、他汀类药物和-3脂肪酸等,.可能通过抗炎作用发挥抗抑郁疗效,但相关研究均存在局限性，数据尚无法支撑强有力的结论。2 .神经调控技术：非侵入性神经调控技术：经颅磁刺激Ctranscranialmagneticstimulation,TMS)已于2008年被FDA批准用于治疗抑郁症。荟萃分析显示，不同频率的TMS治疗均有疗效叽，且12个月的随访期仍然有效102,提示TMS可能是一种持久有效的治疗手段。经颅直流电刺激、经颅交流电刺激和经颅强交流电刺激也显示出积极的疗效WI后者已获FDA批准用于抑郁症治疗。随着脑功能连接图谱和神经影像学技术的进步，个体化治疗方案备受关注3，为治疗策略的优化提供了新方向。止匕外，光照疗法能通过调节生物钟和内分泌来改善抑郁症状哂，被推荐用于治疗轻至中度抑郁症患者两。磁休克疗法是一种相对较新的治疗方法，其通过磁脉冲诱发类似电休克的效果。临床试验显示，磁休克疗法与传统电休克疗效相当，但对认知的损害较小咖，目前研究数据有限，无法就更广泛的应用得出结论。侵入性神经调控技术：深部脑刺激为难治性抑郁症患者提供了一种深入的个体化治疗方式，其能针对多个脑区发挥作用110,长期随访仍然有效口。然而，由于研究样本量小，疗效尚需验证。迷走神经刺激辅助治疗也为患者带来益处，但由于其侵入性，可能带来额外的安全性问题。未来研究应关注无创、便携式的治疗方式。3 .数字疗法：数字化认知行为疗法：数字化认知行为疗法在改善轻度抑郁症状方面效果显著，且患者依从性和有效性较好口，疗效可持续至少68个月114o然而，尽管它具有较高的可及性和便利性，但仍面临如何确保患者依从性、个性化调整治疗方案和保障技术平台隐私与安全等的挑战。手机应用程序和虚拟现实疗法：应用程序通