双重血浆分子吸附系统的临床应用及操作技术规范.docx

双重血浆分子吸附系统的临床应用及操作技术规范摘要该规范围绕双重血浆分子吸附系统在重症肝病中的治疗原理、适应证和时机选择、治疗方案制定原则、双重血浆分子吸附系统血管通路建立和维护、抗凝策略选择、技术流程和操作规范、常见并发症及处理策略、仪器报警及处理、疗效评估指标等11个部分进行阐述。双重血浆分子吸附系统(doubleplasmamolecularadsorptionsystem,DPMAS)在临床实践中应用广泛，是治疗重症肝病的重要血液净化技术。目前，临床上血浆供应紧缺，相比传统血浆置换(PIaSnlaexchange,PE)需要大量血浆，DPMAS治疗模式可减少血浆用量。研究数据表明，DP三S治疗可降低重症肝病患者的血清总胆红素水平，改善短期预后，延长等待肝脏移植的窗口期1,2,3,4。然而，DP三S治疗重症肝病患者的方案选择(包括频次和疗程)、应用时机及抗凝策略的选择，缺乏相应的标准技术流程和操作规范。远航项目支持的基石研究(PADSTONEStUdy),是一项旨在探索DPMAS治疗慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)患者最佳适应证的前瞻性、多中心、集群对照研究。该项研究在全国54家医院入组肝衰竭患者1270例，是迄今国内人工肝血液净化领域，研究中心数、入组病例数最多的前瞻性临床研究，旨在为DPMAS血液净化技术及操作规范提供循证证据。本规范将基于前期国内外已发表及基石研究的数据，总结DP三S治疗重症肝病患者的临床实践，撰写DPMAS治疗的临床应用要点及技术操作规范，有助于完善DPMAS的临床应用及技术流程。鉴于重症肝病的疾病复杂性及DPMAS相关临床研究证据的不断涌现，该规范无法涵盖目前临床的所有问题，仅提供DPMAS治疗的基本临床应用和基于数据和专家经验的操作技术规范。本文将围绕DPMAS治疗技术的原理、适应证和时机选择、治疗方案制定原则、DPMAS血管通路建立和维护、抗凝策略选择、技术流程和操作规范、常见并发症及处理策略、仪器报警及处理、疗效评估指标等H个部分进行阐述。该规范也将提出DPMAS在治疗重症肝病患者中未被满足的临床需求。随着DPMAS治疗技术不断完善与成熟，我们将对该规范进行相应更新。一、概述DPMAS技术主要将血液通过血泵引出体外，通过血浆分离器或离心式血细胞分离机分离的血浆依次经过阴离子交换树脂胆红素吸附器和中性大孔吸附树脂血液灌流器，血浆中的胆红素、胆汁酸、炎症因子等毒素被吸附，吸附后的血浆与血细胞等有形成分汇合回到体内。胆红素吸附器主要依靠静电作用力和亲脂结合性，特异性吸附胆红素、胆汁酸。树脂血液灌流器具有大孔结构和极大的表面积，依靠三维网状结构分子筛作用和范德华力、亲脂疏水特性吸附传统透析技术难以清除的多种中大分子毒素（相对分子质量在5×10360×103）,包括蛋白结合毒素,如各种炎症因子、细胞因子、补体和内毒素等。DPMAS治疗示意图见图10两种吸附材料的联合使用，可有效清除体内有害物质，短期内缓解瘙痒、乏力等症状，降低血清胆红素等毒素成分的含量。DPMAS治疗在临床实践中应用灵活，可单独或与PE等血液净化治疗模式联合应用；适用于多种原因引起的肝病，包括但不限于病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝炎、感染中毒性肝病等所致的重症肝病及肝衰竭等。二、适应证、相对禁忌证与时机选择1.适应证（1）各种病因（病毒、药物、乙醇、自身免疫等）引起的重症肝病，尤其是非晚期的肝衰竭；晚期肝衰竭患者由于并发症较多，可考虑联合其他血液净化模式以进行（多）器官支持治疗5；（2）终末期肝病患者肝移植术前、肝脏移植术后出现难以控制的排斥反应、移植肝无功能、外科极限肝切除等肝脏支持治疗6,7；(3)内科治疗效果不佳的非梗阻性重度高胆红素血症和/或胆汁淤积性肝病；(4)其他疾病：合并严重肝损伤的脓毒症、多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)、急性中毒以及难治性重症免疫性疾病累及肝脏8。2.相对禁忌证(1)活动性出血、弥漫性血管内凝血、血小板严重减少或具有潜在出血倾向的患者；(2)对治疗过程中所用制品如肝素、鱼精蛋白、血浆等严重过敏者；(3)血流动力学不稳定者和循环功能衰竭者；(4)其他可能导致治疗过程中断的问题，例如非稳定期的心脑血管意外等。3 .治疗时机选择肝衰竭是最多见的DPMAS治疗适应证。救治策略宜采取“阵地前移”，较早的慢加急性肝衰竭存在早期预警和干预时间窗，恰当、及时治疗，可减少肝衰竭疾病进展的速度和程度、缩短病程、改善患者预后9,10oDPMAS治疗时机的确定，应动态评估患者病情，根据患者症状，实验室指标如总胆红素、凝血酶原活动度(PTA),并发症等综合判断。DPMAS治疗方案的制定，应综合考虑以下3点：(1)胆红素上升期、有肝衰竭倾向时，即应介入，以期获得最佳疗效;(2)胆红素水平居高不下或肝衰竭恢复期黄疸消退不理想时,排除其他导致胆红素升高因素后，应尽早介入，有望缩短病程；(3)并发肝性脑病时，应尽早介入，以期减少不可逆的病情进展110终末期肝病患者肝移植前进行DPMAS治疗，可有效改善机体内环境，提高患者对肝脏移植手术的耐受性；可暂时替代肝脏部分功能,延长等候肝脏移植的时间窗；肝移植术后发生原发性移植肝无功能、重症急性排斥反应及预防多器官衰竭时可采用DP三S治疗，以促进患者肝功能恢复或等待再次肝移植121o高胆红素血症是胆汁淤积患者的主要特征，其凝血功能大多相对正常，排除梗阻性黄疸后可采用DPMAS治疗模式。肝脏肿瘤局部或全身治疗引起严重肝损伤时，可辅助人工肝治疗，特别是免疫检查点抑制剂相关的重症胆汁淤积型以及混合型肝损伤13,DPMAS治疗可有效吸附免疫炎症因子及胆红素，增加患者继续治疗的机会，尤其是对激素治疗无效者14o4 .治疗结束时机(1)病情稳定、好转：经DPMAS治疗后，患者全身症状(如乏力、纳差、恶心等)改善，胆红素水平逐步下降，病情整体趋于平稳；(2)病情加重：经DPMAS治疗后，症状无好转，如出现肝性脑病、消化道出血等并发症且无法控制、肝功能和凝血功能持续恶化时可考虑停止治疗；(3)部分等待肝移植患者，可在内科标准治疗基础上行DPMAS治疗，直至完成肝移植手术。三、治疗方案制定原则LDPMAS治疗模式的选择(1)DPMAS独立模式：DPMAS独立模式可应用于治疗各种原因导致的肝衰竭、高胆红素血症、重度胆汁淤积症患者，也可应用于治疗肝衰竭并发肝性脑病、MODS合并黄疸或脓毒症等患者15,16,17,对血浆紧缺的治疗中心尤为重要。DPMAS治疗不需要外源性血浆补充,鉴于治疗过程中凝血因子有所损耗，凝血功能较差的患者不建议用DPMAS独立模式；此时，可与能补充外源性血浆的人工肝治疗模式如PE、血浆透析滤过(PIaSmadiafiItratiOn,PDF)组合应用18。(2)组合模式：DPMAS联合PE：此模式在临床应用最为广泛，可一定程度补充凝血因子等成分，同时，特异性吸附炎症因子等。相比单纯PE治疗，DPMAS联合PE可提高肝衰竭患者90d生存率，且不增加不良反应事件19oDPMAS联合PE模式实施时，对于凝血功能尚可的早、中期肝衰竭患者，可采取先DPMAS,再序贯半量PE的治疗策略，该策略可保证疗效并节约血浆用量2,3,19；对于PTA20%的晚期肝衰竭患者，建议考虑先PE,再序贯DPMAS治疗；建议全量PE序贯DPMAS治疗，最大程度改善患者凝血功能，减少出血风险。值得注意的是，序贯PE治疗过程中存在加重脑水肿的风险，对于InIV级(WeStHaven分级标准)肝性脑病患者，需谨慎选择含有PE模式的序贯治疗18oDP三S联合PDF：此模式的优势在于清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，同时补充凝血因子及减少血浆用量。适用于显性肝性脑病、感染或肾功能不全的肝衰竭患者。PDF治疗过程较PE更缓和，可有效清除小分子水溶性毒素，如血氨等，对合并11IW期肝性脑病的患者更安全18oDPMAS联合连续肾脏替代治疗：此模式在DPMAS吸附胆红素、炎症介质等的基础上，序贯肾脏替代治疗，持续清除肌酎、尿素氮等小分子物质，维持内环境稳定。适用于MoDS合并高胆红素血症或早期肝衰竭的患者。由于不补充凝血因子，对于凝血功能较差的患者，不建议应用。DPMAS多模式：例如，DPMAS可联合PE及连续肾脏替代治疗，此模式清除毒素的能力强且范围广，适用于肝衰竭合并肾功能不全、容量过负荷的患者181o2 .治疗频次DPMAS治疗的频率和次数应依据患者的病情而定。基本原则为:第12周，每周25次，以后每周12次，每例患者总治疗次数平均35次。对于儿童急性肝衰竭患者，第1周每日1次或隔日1次；连续34次治疗以后，每周12次；每例患者总治疗次数平均35次。由于DPMAS治疗会造成血液部分有形成分的损耗，过于频繁治疗可能影响内环境的稳态，因此，不建议每日连续DPMAS治疗。治疗过程中应动态评估患者病情。以终末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease,MELD)评分动态评估为例：MELD评分V20,可暂不行血液净化治疗；20MELD评分W30,内科综合治疗基础上联合血液净化治疗；MELD评分>30,应在内科综合治疗和人工肝治疗基础上，积极评估肝移植治疗。值得注意的是,DPMAS治疗的频率和次数,应结合患者临床症状体征、炎症反应程度、肝衰竭严重程度、疾病进展的速度等进行综合评估。3 .治疗剂量与时长DPMAS治疗1次血浆处理量为50006000mlo离心式血浆分离时，血流速度一般采用3050mlmin,分浆效率一般为80%o膜式血浆分离时，血流速度一般采用100150mlmin,分浆效率20%30%,血浆分离速度参数设置范围：2045mlmin,总治疗时长一般23h。治疗过程中，可根据病情相应更换吸附柱进行强化治疗。组合模式中，全量PE治疗的置换量估算推荐以下公式：血浆量(ml)=患者体质量(kg)×70×(1.0-红细胞压积)×0.91OPDF治疗量应根据患者病情程度和血浆来源情况制定。连续肾脏替代治疗的治疗剂量则应根据患者肌酎、电解质、容量负荷等具体反映病情的指标制定，治疗时长应综合考虑患者的耐受程度。四、血管通路建立和维护DPMAS治疗需经特定管路将患者血液引出体外，流经各种机械、理化装置后，回输患者体内，该通路称为人工肝血管通路20o该通路的稳定建立是开展DPMAS治疗的首要前提。1 .血管通路建立目前临床常用于DP三S治疗的血管通路包括外周血管通路和中心静脉血管通路。医护人员应根据患者血管条件、治疗周期、出凝血情况等因素，选取最佳血管通路。外周血管通路：主要适用于病情较轻、治疗周期短或血栓风险评估高的患者。该通路常用于离心式血浆分离设备。穿刺部位包括外周浅表动脉和外周浅表静脉，通常采用动-静脉或静-静脉结合方式建立血管通路21o取外周浅表动脉（足背动脉、挠动脉、肱动脉等）为引血端，取外周浅表静脉（贵要静脉、头静脉、正中静脉等）为回血端，或取双上肢不同血管部位的外周浅表静脉分别作为引血端和回血端。穿刺针可选择16G内疹针或18G静脉留置针。选用外周血管穿刺的主要优点为出血和感染风险低，对患者行动影响小，不易形成血栓；缺点为每次治疗时均需重新穿刺，对外周血管条件要求高，若血管太细或者显露不佳时容易穿刺失败22,23。如治疗过程中出现外渗、血流量受限或血液引流不畅，将影响治疗顺利完成，因此穿刺前要充分评估血管条件，选择合适血管穿刺。中心静脉血管通路：适用于病情较重，需多次及多种治疗模式联合的患者21o中心静脉置管无绝对禁忌证，相对禁忌