替格瑞洛片说明书模板.docx

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1、替格瑞洛片倍林达替格瑞洛片，适应症为本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括承受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯噬格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进展了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于IoOmg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg=性状本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。适应症本品用于急性冠

2、脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括承受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯毗格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进展了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于IOomg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mgO规格90mg.用法用量口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg2片），此后每次1片（9

3、0mg）,每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。已经承受过负荷剂量氯毗格雷的ACS患者，可以开场使用替格瑞洛。治疗中应尽量防止漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗（见【药理毒理】）。超过12个月的用药经历目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使根基病引起的心血管死亡或心肌梗死的不安全因素增加，因此，应防止过早中止治疗。特殊人群儿童患者：本品在18岁以下儿童中

4、的安全性和有效性尚未确定。老年患者：无需调整剂量。肾功能损害患者：肾脏损害患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。尚无本品用于肾透析患者的相关信息。肝功能损害患者：轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。尚未在中重度肝损害患者对本品进展研究，因此，本品禁用于中-重度肝损害患者。不良反响在一项大规模3期研究（PLATo研究）中，对替格瑞洛在急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛UA,非ST段抬高的心肌梗死NSTEMI和ST段抬高的心肌梗死STEMI）患者的安全性进展了评估，对承受替格瑞洛治疗的患者（本品起始剂量为180mg,维持剂量为90mg每日2次）与承受氯毗格雷治疗的患者（起始剂量为300600mg,维持剂

5、量为75mg每日1次）进展了比较，两种治疗均联合使用阿司匹林（ASA）和其它标准疗法。在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进展了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反响为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯毗格雷组患者。不良事件总结列表在替格瑞洛的临床研究中出现以下不良反响（表1）。不良反响按照发生频率和系统器官分类。发生频率分组按照以下方式定义：十分常见（110）、常见（1100,1/10）偶见（11000,1/100）、罕见（110,000,1/1000）,十分罕见（1/10,000）,未知（无法从现有数据估计）。表1.按发生

6、频率和系统器官分类（SoC）归类的不良事件表格中将多种相关的不良反响组合到起，包括以下医学术语：a高尿酸血症，血尿酸升高b脑出血，颅内出血，出血性卒中C呼吸困难，劳力性呼吸困难，静息时呼吸困难，夜间呼吸困难d胃肠道出血、直肠出血、小肠出血、黑便、潜血e胃肠溃疡出血、胃溃疡出血、十二指肠溃疡出血、消化性溃疡出血f皮下血肿、皮肤出血、皮下出血、瘀点g挫伤、血肿、瘀斑、挫伤增加倾向、创伤性血肿h血尿、尿中带血、尿道出血i血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血肿、注射部位出血、穿刺部位出血、导管部位出血#PLATO研究中替格瑞洛组（n=9235）未报告关节积血ADR,发病频率是按点估计的95%置信区间上限计

7、算的（基于3/X,其中X代表总样本量，如9235）。计算得该发病频率为3/9235,这属于罕见类发病率。对特定不良反响的说明出血在PLATO研究中使用了以下出血定义：主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、或伴有心包填塞的心包内出血、或由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、或临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降（大于50g/L）、或因出血而输血4个单位或以上（全血或浓集红细胞PRBC）等。其它主要出血：显著的功能丧失（如眼内出血伴永久性失明）、或临床显著或明显出血有关的血红蛋白下降（3050gL）、或因出血而输血23个单位（全血或PRBC）等。次要出血：需要医学干预止血

8、或治疗出血（如需要到医院进展填塞治疗的鼻出血）。轻微出血：其它所有无需干预或治疗的出血事件（例如擦伤、牙龈出血、注射部位渗血等）。另外，将PLATo中报告的出血事件与TlMl（心肌梗死溶栓）量表进展了一一对应，以便与其它相似研究进展比较。TlMl主要出血的定义是与血红蛋白下降5g/dL或颅内出血有关的临床显著出血事件；TlMl次要事件的定义是与血红蛋白下降3gdL,但05gdL有关的显著出血事件。在PLATO研究中出血事件的总体结果如图1和表2所示。图1.至第一次出现PLATO定义的总体主要出血事件时间的KaplanMeier评估PLATO研究中出血率的总体结果如表2o表2.各治疗组出血率的K

9、aPIan-Meier估计替格瑞洛和氯毗格雷治疗后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO总体主要出血、TlMl主要出血或TlMl次要出血（表2）的发生率无差异。但替格瑞洛组PLATO主要+次要出血之和多于氯毗格雷组。PLATO研究中发生致命出血的患者很少：替格瑞洛组有20例（0.2%）,氯毗格雷组有23例（0.3%）。年龄、性别、体重、种族、地理区域、伴随状况、合并用药治疗和病史（包括既往卒中或短暂性脑缺血发作）均不能预示总体或非操作性PLATO主要出血。因此，无特别的人群组处于这些亚类出血的不安全因素中。CABG相关出血：在PLATO研究中，1584例（队列的12%）患者进展了冠状动

10、脉旁路移植（CABG）手术，其中有42%发生了PLATo主要致命/危及生命的出血，且在两个治疗组间无差异。每组中有6例患者发生了致命性CABG出血。非-CABG相关出血和非操作相关出血：替格瑞洛与氯毗格雷组的非-CABG相关的PLATO-定义的主要致命/危及生命的出血发生率无差异，但PLATO定义的总体主要出血、TlMl主要出血和TlMl主要+次要出血在替格瑞洛组更为常见。同样，去掉所有的操作相关出血，替格瑞洛组发生的出血多于氯毗格雷组（表2）。替格瑞洛组由于非操作相关出血而导致停顿治疗的发生率（2.9%）高于氯毗格雷组（1.2%；p0.001）o颅内出血：替格瑞洛组发生的颅内非操作性出血的数

11、量（26例患者发生27例次出血,0.3%）多于氯毗格雷组（n=14例次出血，0.2%）,其中，替格瑞洛组的11例出血和氯毗格雷的1例出血是致命的。两组的总体致命性出血无差异。呼吸困难应用替格瑞洛治疗的患者中有呼吸困难（感觉呼吸急促）的报告。在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯毗格雷组分别有13.8%和7.8%的患者报告了呼吸困难的不良反响（包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难。研窕者认为替格瑞洛组2.2%的患者和氯毗格雷组0.6%的患者发生的呼吸困难与承受的治疗有因果关系，其中少数为严重不良反响（替格瑞洛组0.14%,氯毗格雷组0.02%）。呼吸困难病症

12、多为轻度至中度，多数在治疗开场后早期单次发作。与氯毗格雷相比，承受替格瑞洛治疗的哮喘心OPD患者发生非严重呼吸困难（替格瑞洛组3.29%,氯毗格雷组0.53%）和严重呼吸困难（替格瑞洛组0.38%,氯毗格雷组0.00%）的不安全因素加大。在绝对值方面，该组的不安全因素高于总体PLATO人群的不安全因素。这些呼吸困难事件中约有30%在7天内消除。PLATO中包括了基线即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，这些患者和老年患者中报告呼吸困难者更多。替格瑞洛组0.9%的患者因呼吸困难停用研究药物，氯毗格雷组为0.1%。替格瑞洛组较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关。替格瑞洛对肺功能

13、检查无影响。实验室检查肌醉水平升高：在PLATo研究中，替格瑞洛组、氯毗格雷组分别有25.5%、21.3%的患者血清肌肝浓度显著增加30%：分别有8.3%、6.7%的患者血清肌Sf浓度显著增加50%。肌肝升高50%的情况在75岁的患者（替格瑞洛13.6%相比氯毗格雷8.8%）、基线时即有重度肾损伤（替格瑞洛17.8%相比氯毗格雷12.5%）和承受ARB合并用药治疗的患者（替格瑞洛11.2%相比氯毗格雷7.1%）中更为显著。在这些亚组人群，两组中导致停用研究药物的肾相关严重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛组报告的肾不良事件总数为4.9%,氯毗格雷组为3.8%,但研究者认为与治疗有因果关系的事件发

14、生比率两组相似：替格瑞洛组有54（0.6%）,氯毗格雷组有43（0.5%）。尿酸水平升高：在PLATO研窕中，替格瑞洛组、氯毗格雷组分别有22%、13%患者的血清尿酸浓度升高超出正常上限，替格瑞洛组平均血清尿酸浓度约升高15%,氯毗格雷组约为7.5%,而在停顿治疗后，替格瑞洛组下降至约7%,而氯毗格雷组没有下降。替格瑞洛组报告的高尿酸血症不良事件的发生率为0.5%,氯毗格雷组为0.2%。在这些不良事件中，研究者认为替格瑞洛组有0.05%与治疗有因果关系，氯毗格雷组为0.02%。替格瑞洛组报告的痛风性关节炎不良事件为0.2%,氯毗格雷组为0.1%,研究者评估认为这些不良事件均与治疗无因果关系。心

15、动过缓：临床研究显示，替格瑞洛可增加HOlter检出的缓慢性心律失常（包括室性间歇）PLATO排除了心动过缓事件不安全因素增加的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度AV阻滞或心动过缓所致晕厥而无起搏器保护的患者）。在PLATo研究中，替格瑞洛治疗的患者和氯毗格雷治疗的患者中分别有1.7%、1.5%报告有晕厥、先兆晕厥和意识丧失。PLATO研究的HOiter亚组（约3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛组出现室性间歇的患者（6.0%）多于氯毗格雷组（3.5%）；1个月后，替格瑞洛组室性间歇的发生率为2.2%,氯毗格雷组为1.6%。男子乳腺发育：PLATc）研究显示，替格瑞洛组男性患者有0.23%报告有男子乳腺发育，而氯毗格雷组为0.05%。PLATo研究显示，两治疗组间其他性激素相关不良反响（包括性器官恶性肿瘤）并无差异。上市后经历：在本品的上市后使用过程中出现了一些不良反响的报告。由于这些反响都是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反响的发生率。免疫系统疾病-过敏反响，包括血管性水肿。木木t京心、对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中重度肝脏损害患者；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，制止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如：酮康理、克拉霉素、奈法哇酮、利托那韦和阿扎那韦）