药物合成抗胆碱药.ppt

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1、第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drugsn作用作用n阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互作用作用抗胆碱药分类抗胆碱药分类n按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同分类选择性的不同分类nM受体拮抗剂受体拮抗剂nN受体拮抗剂受体拮抗剂 神经节受体神经节受体N1受体阻断药（降压受体阻断药（降压药）药）神经肌肉接头神经肌肉接头N2受体阻断药（肌受体阻断药（肌松药）松药）M受体拮抗剂受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonis

2、ts n可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。n天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 n合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOH

3、OHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOH历史历史n历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物）n颠茄颠茄n曼陀罗曼陀罗n莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate.H2SO4 .H2ONOOHOCH32托品（莨菪醇）托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨菪酸）酯酯稳定性稳定性代谢代谢鉴别反应鉴别反应托品托品Tropine的立体化学的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（

4、莨菪烷）TropaneTropane有两个手性碳原子有两个手性碳原子C-1C-1和和C-5C-5，但由于内消旋而无旋光性。但由于内消旋而无旋光性。托品有托品有3 3个手性碳原子个手性碳原子C-1C-1、C-3C-3和和C-5C-5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。托品酸的立体化学托品酸的立体化学NOOCH3OHH*天然：天然：S S-(-)-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化，故故AtropineAtropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2 2倍倍 左旋体的中枢

5、兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate 具有外周及中枢具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对受体拮抗作用，但对M1和和M2受体缺乏选受体缺乏选择性。择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状

6、肌炎症及散瞳。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。毒副作用：中枢兴奋性。茄科生物碱类中枢作用：氧桥茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基，羟基 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOH 结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系n极性与血脑屏障极性与血脑屏障n氧桥氧桥亲脂性亲脂性 中枢作用中枢作用 n羟基羟基极性极性 中枢作用中枢作用 n阿托品、东莨菪

7、碱、山莨菪碱和樟阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？中枢副作用最大？为什么？Atropine的半合成类似物的半合成类似物R=-CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃胃肠肠道道R=-CH(CH3)2 异丙托溴铵 Ipratropium Bromide，支气管后马托品Homatropine 眼科.Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHOScopolamine的半合成类似物的半合成类似物R=-CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine MethobromideR=-C2H5 氧托溴铵 Oxi

8、tropium BromideR=-C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide.Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH.Br-噻托溴铵Tiotropium Bromide支气管支气管胃肠道胃肠道合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂NCH3O COCHCH2OHAtropine药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、R1和和R2部分为较大基团，通

9、过疏水性力或范部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。好。R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如基团不能过大，如R1和和R2为萘基时则无活性。为萘基时则无活性。CR1R3R2X(C)nN+R4R5OON+CH3CH3OHBr-格隆溴铵格隆溴铵 合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是可以是H

10、，OH，CH2OH或或CONH2。由于由于R3为为OH或或CH2OH时，可通过时，可通过形成氢键使与受体结形成氢键使与受体结合增强，比合增强，比R3为为H时时抗胆碱活性强，所以抗胆碱活性强，所以大多数大多数M受体强效拮受体强效拮抗剂的抗剂的R3为为OH。CR1R3R2X(C)nN+R4R5OON+CH3CH3OHBr-格隆溴铵格隆溴铵 合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键是酯键-COO-，氨基醇酯类氨基醇酯类 X是是-O-，氨基醚类氨基醚类 将将X去掉且去掉且R3为为OH，氨基醇类氨基醇类 将将X去掉且去掉且R3为为H，R1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 X是酰胺

11、或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类为甲酰胺，氨基酰胺类 CR1R3R2X(C)nN+R4R5OON+CH3CH3OHBr-ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOHCH3N.I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取上取代

12、基也可形成杂环。代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最为最好，碳链长度一般在好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。链则活性降低或消失。CR1R3R2X(C)nN+R4R5溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide n中枢副作用小，外周抗中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与胆碱作用与Atropine类似，类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃

13、及十二指肠溃疡的治疗。的治疗。Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+Synthesis of Propantheline Bromide Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+OOOOHCOOHClC6H5OHNaOH,CuCOOHOH2SO4Zn,NaOHNaCNCH2COOHOCN1)NaOH2)HClOCOOHHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOOONH3CCH3CH3CH3M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，

14、M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3CM受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 NOONNOH2NON受体拮抗剂受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists nN受体的结构及功能受体的

15、结构及功能n神经节阻断剂神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性，在交感和副交感神经节选择性拮抗拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。取代。n神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。床用作麻醉辅助药。N受体的结构受体的结构 n配体门控受体家族，本身既是受

16、体，又是配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体受体亚型，骨骼肌为亚型，骨骼肌为N2受体。受体。n由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。的类型和数目有所不同。n每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区），第二跨膜区M2在通道内壁在通道内壁表面。表面。N受体受体5个亚基及其跨膜结构个亚基及其跨膜结构 乙酰胆碱激动乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制受体打开离子通道的机制 在每个在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，内流，K外流，使外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。细胞膜去极化，从而发挥相应功能。神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂n