狼疮性肾炎的诊断新进展精要.ppt
狼疮性肾炎生物标记物狼疮性肾炎生物标记物 诊断新进展诊断新进展u系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus）：结缔组织病多系统、多器官弥漫性u肾脏受累（狼疮性肾炎，LN）最常见，是SLE的主要死因概述概述u系统性红斑狼疮：符合下列标准中的系统性红斑狼疮：符合下列标准中的4 4项或项或4 4项以项以上上（除外感染，肿瘤和其它结缔组织病）u同时具备第同时具备第7 7条肾脏病变即可诊断为狼疮性肾炎。条肾脏病变即可诊断为狼疮性肾炎。1颊部红斑；2盘状红斑；3光过敏；4口腔溃疡；5关节炎；6浆膜炎7肾脏病变:尿蛋白0.5g/24h或+,或管型(红细胞,血红蛋白,颗粒或混合管型)。8神经病变；9血液学疾病免疫学异常:10 抗dsDNA或抗Sm或抗磷脂；11.抗核抗体19971997年美国风湿病学会年美国风湿病学会SLESLE诊断标准诊断标准满足下列条件至少一条：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗阳性或抗ds-DNA阳性阳性；2.满足下列标准中的满足下列标准中的4条，包括至少一条临床标准和一条免疫学标准条，包括至少一条临床标准和一条免疫学标准u临床标准临床标准 1.急性或亚急性皮肤狼疮；2.慢性皮肤狼疮；3.口腔/鼻溃疡；4.不留瘢痕的脱发；5.炎症性滑膜炎；6.浆膜炎；7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型 8.神经系统；9.溶血性贫血；10.白细胞减少；11.血小板减少u免疫学标准免疫学标准 1.高ANA；2.抗ds-DNA阳性；3.抗sm阳性；4.抗磷脂抗体：5.低补体；6.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性 20092009年年 SLICC SLICC修改的修改的ACR SLEACR SLE诊断标准诊断标准LNLN的诊断思维和程序的诊断思维和程序是否受累是否受累？u临床表现：60%-80%；漏诊率高u肾脏病理：是诊断LN及病理分型的金标准光镜 90%光镜+免疫荧光+电镜 高达100%缺点：需肾穿，有创检查，操作有风险 不易重复，不能监测疾病活动和判断药物疗效u免疫学检测：交叉反应，假阳性；敏感性、特异性狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（LNLN）诊断的现状）诊断的现状u1)1)血清生物标记物血清生物标记物抗核小体抗体(AnuA)抗C1q抗体补体C4d血清补体因子H(serum complement factor H CFH)血清中可溶性白介素受体7(Serum levelsof soluble interleukin 7 receptor sIL-7R)u2)2)尿液生物标志物尿液生物标志物单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）干扰素诱导蛋白10（IP-10)尿液中的CD4T 细胞LNLN诊断相关的新型生物标记物诊断相关的新型生物标记物LNLN诊断相关的新型生物标记物诊断相关的新型生物标记物3)3)肾脏组织生物标记物肾脏组织生物标记物补体C4dC1q及抗C1q抗体4)4)生物标记物的联合生物标记物的联合血微球蛋白同光抑素C比值(2M/CysC)尿NGAL+尿MCP-1+肌酐清除率尿液MCP+酸性糖蛋白（AAG）+铜蓝蛋白（CP）+尿蛋白/血肌酐u抗核小体抗体(AnuA)：产生早：核小体能诱导抗dsDNA抗体和组蛋白抗体产生，但AnuA先于抗dsDNA抗体和组蛋白抗体产生。肾脏特异性：核小体可作为靶抗原诱导自身抗体介导的组织损伤，特别是肾脏的损伤。与疾病活动相关：AnuA可作为抗dsDNA 抗体阴性患者肾脏受累的敏感标志物，与疾病活动度相关，可协助判断疾病活动及药物疗效。血清生物标记物血清生物标记物 Nicola Bizzaro,Danilo Villalta et al.Are anti-nucleosomeantibodies a better diagnostic marker than anti-dsDNA antibodies forsystemic lupus erythematosus?A systematic review and a study of metanalysis.Autoimmunity Reviews,2012;12(2):97-106.AnuAAnuA与其他传统标记物的关系：与其他传统标记物的关系：WT Hung.etc.Antinucleosome antibodies as a potential biomarker for the evaluation of renal pathological activity in patients with proliferative lupus nephritis,Lupus(2011)20,14041410u抗C1q抗体与传统抗体的比较：在活动性LN的血清学中，抗C1q抗体比C3/C4及抗ds-DNA具有更高的敏感性和特异性。与疾病活动性的关系：抗-C1q抗体的水平与肾脏疾病活跃指数呈正相关，与慢性指数呈负相关。与疾病的病理相关：血清抗-C1q抗体可以预测LN的组织病理学分型。低剂量或阴性的抗-C1q抗体浓度可以协助制定系统性红斑狼疮的治疗方案。血清生物标记物血清生物标记物Chen Z,Wang GS,Wang GH,Li XP.Anti-C1q antibody is a valuable biological marker for prediction of renal pathological characteristics in lupus nephritis.Clin Rheumatol 2012;31:13239.u补体C4d肾脏的特异性：C4d作为肾组织管周毛细血管补体裂解成分，与补体经典途径激活有关，故与LN的发病相关。疾病的活动性：循环中C4d与LN疾病活动程度相关，C4d可作为N潜在的非损伤性疾病活动标志物.血清生物标记物血清生物标记物Batal I,Liang K,Bastacky S,et al Prospective assessment of C4d deposists on cicrulating cells and renal tissues in lupus nephritis:apilot syudyLupus,2012,21(1):13-26u血清补体因子(CFH)与疾病的发病：CFH作为补体系统中的一个重要因子，可能参与SLE及LN的发病。与疾病的活动性：在活动性LN的患者中，血清 CFH明显降低，可作为LN活动程度的检测指标。与疾病的病理：CFH及其抗体在增殖性肾脏疾病患者中明显降低，可鉴别LN的病理类型。血清生物标记物血清生物标记物 Wang FM,Yu F,Tan Y,Song D,Zhao MH.Serum complement factor H is associated with clinical and pathological activities of patients with lupus nephritis.Rheumatology(Oxford)2012;51:226977.u血清中可溶性白介素受体7(sIL-7R)与传统血清抗体比较：sIL-7R不是由免疫细胞产生，而是由LN的肾脏周围细胞产生，更具有肾脏的特异性。与疾病的活动性：sIL-7R与SLE靶器官组织细胞的活动性相关，故可作为评价SLE及LN活动性的指标。与疾病的治疗：血清中sIL-7R浓度可以反应肾脏组织细胞对炎症的反应，可作为判断疾病治疗疗效的有效方法。血清生物标记物血清生物标记物 Badot V,Luijten RK,van Roon JA,Depresseux G,Aydin S,Van den Eynde BJ,et al.Serum soluble interleukin 7 receptor is strongly associated with lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis 2013;72:4536.Badot V,Luijten RK,van Roon JA,Depresseux G,Aydin S,Van den Eynde BJ,et al.Serum soluble interleukin 7 receptor is strongly associated with lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis 2013;72:4536.sIL-7RsIL-7R 与狼疮性肾炎活动性呈正相关与狼疮性肾炎活动性呈正相关u单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）与传统标记物的比较：在评价疾病活动性，其特异性较C3、C4、ds-DNA高。与疾病的活动性：尿液中的MCP-1比血液中的MCP-1更好提示疾病的活动性，可作为一种特异性高的LN尿液生物标记物。与疾病的复发性：尿液MCP-1水平对预测LN复发具有高的敏感性，可反映肾病复发的严重程度和组织增生的特征。尿液尿液生物标记物生物标记物WawtsonL,MidgleyA,PilkingtonC,et al.Urinary moncyte chemoattractant protein 1 and alpha 1 acid glycopro-tein as biomarkers of renal disease activity in juvenile-on-setsystemic lupus erythematosusJLupus,2012,21(5):496-501MCP-1MCP-1诊断狼疮肾的特异性与敏感性诊断狼疮肾的特异性与敏感性Renata Ferreira RosaS,Kioko Takei,Nafice C.et.al.Monocyte Chemoattractant-1 as a Urinary Biomarkerfor the Diagnosis of Activity of Lupus Nephritis in Brazilian Patients.The Journal of Rheumatology 2012;39:10;doi:10.3899/jrheum.110201.1717specificity：90%sensitivity：50%cut off ：870.38AUC:0.806 0.107 u肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）肾脏的特异性：TWEAK 可引起系膜细胞、足细胞和内皮细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，引起细胞增殖、凋亡和诱导肾脏lgG沉积。与传统标记物的比较：TWEAK 比抗dsDNA抗体和血清补体水平更好地鉴别LN和非LN的SLE患者.与疾病的活动性：尿液TWEAK可作为LN的活动性指标。而血清TWEAK 水平与LN的发生和活动性无关。尿液尿液生物标记物生物标记物Gao,HX,Campbell SR,Burkty,LC,et,al.TNF-like weak induce of apoptosis(TWEAK)induces inflammatory and proliferative effecta in human kiney cells Cytokine,2009,46(1):24-35.Schwartz N,Su L,Burkly LC,et.atUrinary TWEAK and the activity of Lupus nephritis J Autoimmun,2006,27(4):242-520.u中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）与疾病发病：NGAL介导的炎症和细胞凋亡，可能参与LN的发病，因此药物阻断NGAL竟来有可能作为干预LN发生的手段。
