传染病防治：败血症.docx

传染病防治：败血症内容提要败血症是指病原菌侵入血流并快速繁殖后，其组分、毒素及代谢产物等所引起的全身炎症反应综合征(SlRS)。临床表现一般为急性起病，有寒战、高热，呼吸急促，心动过速，以及皮疹、关节肿痛、肝脾肿大等。严重者可出现急性器官功能障碍，称之为重型败血症。病情进一步加重后可发展为感染性休克、弥散性血管内凝血(DIC)和多器官功能衰竭。败血症是一种严重的血流感染(BSI),即使给予合理的抗菌药物治疗，病死率仍较高。一.病原在不同地区以及抗菌药物应用情况不同，败血症的致病菌所占比例有很大差异。目前仍以大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、不动杆菌属及铜绿假单胞菌属等革兰阴性菌为主,但近年来葡萄球菌败血症也显著增加。此外，厌氧菌败血症也不容忽视，虽然所占比例曾一度下降，但近年来又开始增多，除了腹腔感染、外科手术、妇产科疾病等过去常见因素外，又出现了一些新的特点，如老年人居多，且半数为恶性肿瘤患者，尤以血液系统和消化道恶性肿瘤多见，其次为泌尿系统肿瘤，可能与免疫抑制剂的大量使用有关。更值得注意的是20世纪90年代以来，国内外医院真菌败血症呈显著增多趋势，可占到5%12%,以白念珠菌为主，但非白念珠菌（如光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌等）的构成比正在显著上升，如骨髓移植等患者非白念珠菌所占比例甚至大大超过白念珠菌，已引起临床医师的高度重视。致病菌的耐药性随着抗菌药物的不断涌现和广泛应用，致病菌的耐药性也呈显著增加趋势。医院感染败血症的革兰阴性菌株产超广谱B-内酰胺酶（ESBLS）和头泡菌素酶（AnIPC酶）者尤为突出，ESBLs可以破坏大多数B-内酰胺类抗生素，通常其菌株也对SMZ.氨基糖苔类、氟喳诺酮类等交叉耐药。产ESBLS细菌以克雷伯菌属、大肠埃希菌及其他肠杆菌最为常见，我国大多数地区均有检出，经济发达地区检出率更高。产AnIPC酶细菌往往表现为对所有的第3代头泡菌素、头霉素、氨曲南等耐药，克拉维酸、舒巴坦、三哇巴坦3种酶抑制剂对AmPC酶的抑制作用也很差。临床常见的高产AmPC酶细菌有肠杆菌属、枸檬酸菌属、沙雷菌属、不动杆菌属及铜绿假单胞菌等。近年来还出现一些泛耐药革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵菌），再次引起临床的极大关注。与此同时，革兰阳性球菌中葡萄球菌和肠球菌耐药性亦明显增加，尤其是近年来出现的对万古霉素中介敏感的金葡菌（VISA）以及耐万古霉素金葡菌（VRSA）,给临床带来极大的挑战。但不同地区、不同医院MRSA所占比例各不不等，近来有报道国内医院感染金葡菌败血症中50%左右为MRSA,但对万古霉素、去甲万古霉素敏感。肠球菌耐药性也呈上升趋势，尤其是出现了耐万古霉素肠球菌（VRE）,以屎肠球菌为多见（高达60%）,给临床治疗带来了困难。肺炎链球菌、草绿色链球菌和溶血性链球菌对青霉素敏感率也呈下降趋势,分别降至63.9%,79.4%和84.3%,更有约10%草绿色链球菌对万古霉素也不敏感。链球菌属对大环内酯类抗生素的敏感性亦下降。真菌败血症主要是由念珠菌所致,其中白念珠菌大多对氟康嗖、两性霉素B、氟胞喀味敏感，而非白念珠菌对氟康嗖的抗菌活性在下降，克柔念珠菌对氟康嗖天然耐药。总之，各种致病菌的耐药性均在增加，但不同时期、不同地区（包括医院、病区）的菌株耐药水平各不相同。二.发病机制和病理致病菌经各种途径进入血液循环后是否能引起败血症，与致病菌的数量、毒力、人体的免疫防御功能及遗传易感多态性相关。少量病菌进入血液循环后，如人体的免疫功能正常，可迅速被吞噬细胞、中性粒细胞等吞噬而清除，一般无明显毒血症表现。当人体抵抗力因各种慢性病、免疫缺陷等而减弱，或侵入的细菌毒力强、数量多，则细菌可在血液中大量生长繁殖而产生败血症。（一）病原菌的致病力金葡菌具有多种酶和毒素，如血浆凝固酶、Cl溶血素和肠毒素等，有助于细菌的生长、繁殖和扩散，导致严重的败血症，其产生的肠毒素F与中毒性休克综合征有关。大肠埃希菌等革兰阴性杆菌的内毒素能刺激炎症介质的释放，损伤血管内皮细胞和心肌、启动凝血系统、激活补体，因此可导致微循环障碍而发生休克、DIC等。铜绿假单胞菌分泌内、外毒素及蛋白分解酶，可造成坏死性皮肤损害及严重的脏器损伤。肺炎链球菌及肺炎杆菌等具有英膜，可对抗吞噬及体液中的杀菌物质。（二）人体的免疫防御反应1 .皮肤及粘膜的防御作用完整的皮肤和粘膜是防止细菌入侵的天然屏障。由于皮肤和粘膜的血管和淋巴组织丰富，局部如有炎症，细菌易从此处进入淋巴和血液循环。挤压炎症皮肤或脓肿，可使局部防御功能破坏，细菌更易入侵。严重烧伤时皮肤创面为细菌入侵敞开门户，皮肤坏死和血浆渗出又为细菌繁殖创造了良好的环境，因此败血症的发生率较高。尿路、胆道或胃肠道粘膜的破损除易引起细菌感染外，如同时有机械性梗阻如结石嵌顿、通道狭窄等则可因内容物或排泄物积滞、内脏压力增高、管壁紧张等而使细菌易于侵入血循环。2 .全身性免疫反应各种不同的原发疾病可造成相应的免疫功能异常，不同的免疫功能缺陷有利于某些致病菌感染的发生，如各种粘膜分泌物中分泌型免疫球蛋白（IgA）减少，可使细菌易于入侵呼吸道或肠道等而发生感染，低丙种球蛋白血症者易发生肺炎链球菌、流感杆菌、金葡菌等感染；急性白血病及肿瘤化疗时粒细胞减少，吞噬细胞功能障碍，易发生革兰阴性杆菌、金葡菌及真菌感染；多发性骨髓瘤及慢性淋巴细胞性白血病病人体液免疫受损，易感染有荚膜的细菌；AlDS和器官移植者细胞免疫功能缺损，易感染寄生于细胞内的微生物，如单核细胞增多性李斯特菌、念珠菌、隐球菌和军团菌等感染；脾切除及镰形细胞病病人因补体功能受损，也易感染有荚膜细菌。各种慢性疾病，如肝硬化、糖尿病、肾病综合征等由于代谢紊乱、免疫球蛋白合成减少、粒细胞吞噬功能和单核-吞噬细胞系统功能减弱等而易招致细菌感染。肝硬化者因尚有侧支循环形成，从肠道入侵的细菌可直接进入体循环而引起败血症。3 .医源性因素抗肿瘤药、糖皮质激素等免疫抑制剂以及放射治疗等均可削弱细胞免疫和体液免疫功能。广谱抗菌药物可使体内菌群失调，导致耐药的条件致病菌繁殖而造成严重的二重感染。各种原因引起的粒细胞减少是导致败血症的重要原因。各种创伤性诊断和治疗手段如插管检查、内镜检查、长期留置静脉导管、透析疗法和各种手术等都可导致细菌进入血液循环。由于接受这些检查及治疗的病人病情多数较重，机体防御功能差，而医院感染的细菌又常为耐药菌。因此，医源性感染是当前医疗实践中颇为严重的问题。（三）败血症的病理生理败血症的病理生理过程是一个多因素综合的结果，微生物及其胞壁产物包括革兰阴性菌的脂多糖（LPS）、革兰阳性细菌的肽聚糖、胞壁酸复合物以及真菌的多肽物质等，可激活细胞因子、补体、凝血系统，激肽、内啡肽，交感神经等系统，产生的各种生物活性物质相互作用、相互影响，引起一系列病理生理效应，其作用的靶器官是血管内皮细胞和微循环。当LPS等与宿主效应细胞，如中性粒细胞、单核细胞、吞噬细胞等接触数分钟至数小时，即可诱导一些细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF。）、白介素I（IL-1子干扰素（IFN）和各种集落刺激因子的产生。其中，TNFa在革兰阴性杆菌败血症病理生理改变中起关键性作用。（四）病理病原菌的毒素可致组织和脏器细胞变性、坏死，心、肝、肾等脏器的实质细胞有混浊肿胀，灶性坏死和脂肪变性。毛细血管受损造成皮肤粘膜瘀点、皮疹和肺间质水肿。有些细菌如化脓性球菌引起的败血症，可形成肺、肝等迁徙性脓肿，并可引起骨髓炎、心内膜炎等。重型败血症可进一步发展为感染性休克、DIC,多器官衰竭，并出现相应的病理改变。三,临床表现败血症多起病急骤，发病前常有原发感染灶或引起感染的诱因，而无特异的临床表现，轻者仅具全身性感染症状,重者可造成心、肝、肾、肺等脏器损害及感染性休克、DIC发生。各种致病菌所造成的败血症，既具有相同的临床表现,彼此间又有一定的差异性。（一）主要临床表现1 .毒血症发热和寒战是败血症的常见症状，热型以弛张热和间歇热多见，少数呈稽留热、不规则热或双峰热，后者多见于革兰阴性杆菌败血症。部分病人体温不升甚至低于正常，以老年体弱者、慢性重症疾病及免疫力严重低下者多见，且预后不佳。一般全身感染症状严重，可伴有全身不适、肌肉酸痛，食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹泻，头晕、头痛、神志淡漠、烦躁、谐妄或昏迷，贫血、肝脾肿大，严重者可出现黄疽、中毒性心肌炎、急性肾衰竭、DIC等。2 .过度换气和精神状态改变过度换气是败血症极其重要的早期体征，甚至可出现在发热和寒战前，由于过度换气，可导致呼吸性碱中毒。早期精神状态改变仅表现为定向障碍或性格改变，后期可出现显著的感觉迟钝，甚至昏迷。常无神经系统的定位体征，精神状态改变尤易发生于婴幼儿、老年人及原有中枢神经系统疾患者。3 .皮疹部分患者可出现皮肤损害，表现多种多样，以瘀点最为多见，多分布于躯干、四肢、眼结膜、口腔粘膜等处，为数不多。葡萄球菌和链球菌败血症可有瘀点、猩红热样皮疹、脓疱疹等。铜绿假单胞菌败血症可出现“牛眼样”皮损，称为坏疽性深脓疱，从水疱发展而来，皮损呈圆形或卵圆形，直径l5cm,边缘隆起，周围皮肤呈红斑和硬结或红晕样改变，中心为坏死性溃疡。4 .关节症状多见于革兰阳性球菌、脑膜炎球菌、产碱杆菌等败血症,表现为大关节红、肿、热、痛和活动受限，少数患者出现关节腔积液、积脓。5 .肝脾肿大多数患者仅出现轻度肝脾大，中毒性肝炎或肝脓肿时肝大显著，伴触痛，有压痛和叩击痛，部分患者有轻至中度黄疸。6 .迁徙性病灶为细菌栓子栓塞于身体各组织器官所致。多见于病程较长的革兰阳性化脓性球菌和厌氧菌败血症，少数革兰阴性杆菌如肺炎杆菌、鼠伤寒沙门菌等所致败血症也可引起迁徙性病灶或损害。较常见迁徙性病灶有皮下脓肿、肺脓肿、肝脓肿、化脓性关节炎、骨髓炎等。金葡菌、念珠菌等败血症还可发生感染性心内膜炎，伴有心脏扩大、心功能不全及血管栓塞等表现。7 .感染性休克约见于1/51/3败血症患者，有些败血症起病时即表现为休克或快速（数小时内）发展为休克，但多数先有血流动力学改变（如血压不稳），数小时后才出现休克。表现为烦燥不安，面色苍白，口唇发缙，皮肤花斑，四肢厥冷，脉搏细速，尿量减少及血压下降。（二）常见败血症的临床特点1 .金葡菌败血症较常见（20%30%）,约半数以上为医院感染。原发病灶常为病、痈、破裂等皮肤及伤口感染或留置导管，而从呼吸道入侵者多数为机体防御功能低下的医院感染。常在原发病灶出现后一周内发生，急性起病，寒战高热，皮疹多见，形态多样，可有瘀点、尊麻疹、猩红热样皮疹及脓疱疹等。关节症状比较明显，主要为大关节，有疼痛，局部有时伴红肿。迁徙性损害是金葡菌败血症的特点，常见多发性肺部浸润，甚至脓肿形成，其次有肝脓肿、骨髓炎、关节炎、皮下脓肿等。有文献结合尸检报告，金葡菌败血症并发心内膜炎者可高达8%,多累及主动脉瓣。由于急性心内膜炎可侵犯正常心脏瓣膜，病理性杂音的出现不及亚急性者为多。因此,如患者发热不退，有进行性贫血、反复出现皮肤瘀点、有内脏血管栓塞、血培养持续阳性等，应考虑心内膜炎的存在，需进一步做超声心动图等检查以明确诊断。对于那些小的赘生物，或发生在右侧心瓣膜赘生物，经食管心脏超声更易发现。感染性休克较少见。2 .凝固酶阴性葡萄球菌败血症约占10%15%,其中70%以上为医院感染，尤其多发生于大医院，常见于体内异物留置者，如静脉导管，人工关节、人工瓣膜、起搏器等。血浆凝固酶阴性的表葡菌存在于正常人体皮肤、粘膜表面，同时可粘附于人工假体装置及导管表面并繁殖，且分泌一种粘质覆盖在表面，粘附性强且具有抵抗吞噬细胞及抗菌药物的作用。临床表现无特异性，但表葡菌耐药常见，以甲氧西林耐药株多见，病死率较高。由于表葡菌为正常皮肤表面的细菌，血培养阳性常难以鉴别是污染或感染而致。如病人有人工假体装置或免疫缺陷者，应多考虑感染；如假体装置局部疼痛、有压痛、导管进入皮肤处有