最新：中国临床合理补充叶酸多学科专家共识重点内容.docx

最新：中国临床合理补充叶酸多学科专家共识重点内容叶酸是一种水溶性维生素，为人体细胞生长和繁殖所必需，可用于治疗由叶酸缺乏引起的贫血，也是孕妇的营养素补充剂。超过50%的新生儿神经管缺陷(neuraltubedefects,NTDs)病例与妊娠初期叶酸不足有关，补充叶酸可显著降低NTDs的发生率。长期补充叶酸也有助于降低心脑血管疾病的发生风险。目前，我国临床实践暴露了对叶酸的价值认识不足的问题。有关叶酸的研究很多，但研究质量和结果参差不齐，针对叶酸缺乏的筛查、预防及补充叶酸的适宜人群、时机、剂量、疗程等缺乏统一的标准和规范，给临床使用叶酸带来困扰。为规范、合理补充叶酸，中国医药教育协会临床合理用药专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会、中国妇幼保健协会围产营养与代谢专业委员会、中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会、中国医药教育协会神经内科专业委员会、中国营养保健食品协会精准营养专业委员会、中国药师协会居家药学服务药师分会、健康中国研究中心药品和健康产品专家委员会组织多学科专家编写了中国临床合理补充叶酸多学科专家共识(以下简称本共识)，以探究合理补充叶酸与相关疾病发生、发展的关系，为叶酸在临床中的合理应用提供循证依据和参考。1研究方法1.1 建立共识意见条目和检索策略依据当前的临床研究结果，包括指南、共识、研究文献，结合专家意见形成本共识意见条目；针对意见条目，依照患者-干预比徽-结局(Patient,intervention,comparison,outcomezPICO)原则制订相应的检索策略，检索所有文献。1.2 形成推荐意见对所有的检索文献进行分析和质量评价，形成推荐意见。本共识采用美国心脏协会的证据等级和推荐意见分类，具体见表1和表2o表1证据等级证据等级表述A级来自多项随机临床试验或荟萃分析的数据B级单个随机对照研究或非随机研究C级专家共识或个案报道表2推荐意见分类推荐意见分类表述1类有充足的证据证明和/或普遍同意该建议或治疗是有用和有效的II类对某一推荐意见或治疗的有效性存在相互矛盾的证据和/或意见分歧的情况11a类证据偏向治疗Ilb类证据偏向不治疗In类有证据和/或普遍同意该手段或治疗无效或在某些情况下可能有害2叶酸的药学特性及其影响因素2.1 叶酸药学特性叶酸分子结构中有3个亚基：6-甲基蝶咤、4-氨基苯甲酸和谷氨酸,分子量为441.4kD(图1)。口服后主要以还原型在空肠近端吸收，从空肠到结肠，其吸收率逐渐降低，吸收量为76%93%,0.51.0h后达到血药峰浓度。贫血患者吸收速度较正常人快。其分布半衰期约为0.7h,血浆蛋白结合率为50%64%03°叶酸及其降解产物通过尿液排出约62%,粪便排出约38%4o叶酸在人体内的药代动力学过程见图2o14（2氨基4氧代1,冬二氢-6蝶咤）甲氨基苯甲酰基L谷氨酸图1叶酸的分子结构和化学名称破般弓）送人体m环30%64%与血浆/白结合尿液指出62%责便推出38%图2叶酸的体内药代动力学过程“”iLtRrC力还号叶收n体；PCrTAf<*U*tM4ft*2.2 叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施叶酸与多种药物存在相互作用，但发生机制各不相同，可发生于吸收、分布、代谢和排泄的各个环节。可以采取必要的措施，如增减剂量、避免联用、延长服药间隔时间等进行处理（表3）。表3叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施药类«（1 抗翕药抗县染伤状计篇药茶被吴西物其他药物名件攀巳比妥、挛妥英的、朴 次晌、卡马西平等横脓类药物：乙族嗜发、 甲氧节咤、柳发磺叱火氯客启美药物：下做客 素、氯霉素,送酮臭药物：诺象沙«,莫西沙矍等甲鼠煤吟鼠尿唯我雷普曲富培西塞茶残臭口服制时家笨燥M时氧A水椅破甲基多已破格钻回堆拉姆推生太C相互作用结果大力量叶可船iUt输帚的作用.kMl 痛发作姮率.长期应用袈妥英伪或其他乙 内畸豚美药物会导致血清叶酸浓度降低乙朕啥啜、甲么午武可阻止叶酸转化为日氢 叶酸.故与叶酸有井粒作用.联用可使两防 疗败均降低.挪氮破咄啖可能成少叶酸的» 肠吸收，导效真幺药浓度降出山可把抗叶酸的造血作加川叶酸可或少咬诺酮臭药物的吸收，降低其生 物利用度.在唆i*i类药物中,叶帙与双R 沙星的相互作用耨响最小网甲兼煤冷可限止叶酸转化为日复叶酸,JK用 可使两药疗效为降低叶酸加无叶毅林克 IH可以或少甲兼堞玲的胃就道不良反应|川” 联网可能增强象尿喔啜的4牲作用“可次普曲定与叶酸杷美制JH （叶酸、及叶驳等） 及用.岔密曲室的疗败可能明显降低 接受培*的塞治疗的肿箱患并点同时应用叶 破和维生木风“以或轻治疗相关的A波学 *n和兄胸遇工牲,但过量的叶酸今与药物 史争结合叶院多谷象收合成险.从而限耳其 发樨作用取用可侪低茶&的口最吸收.降低其平喘疗 蚊（E象卷城吹以剂量依归方式抑制脑道内叶酸的*aw用兼A水树依可胞或少叶依的H版吸收.导 致其血用浓度降低IUl叶被可导致口服甲县多已崛收大幅比成少 在12h内减少近23%网联冏可怅字致H版绘石彩成和食管阻塞.&化后.可能导致沈流和出度增大司雄拉姆可i通过抑M叶酸的吸收,使於装 同型牛牝象收水平升高g联用时.堆生去C可能抑制叶酸在为肠道的 吸收电拽也_用行期间监帆杭烧符的而获不调*而叶 收使用剂量不应超过1.0 mg,主张以不超过OAmg为 l,1米刷应用装妥英钠或乙内酰脓案药物.寄每 天补克叶酸0.1 !.Omgiui建议时息者进行惊床过测,如果给予口服叶酸无政， 应增加其制量或算肠外给科W避免联期应酌情调整剂量或储开使用时间,鹿议我用时酋逸 氮R；夕花Sl用甲氨蝶吟时每周扑克叶酸5 IOmg, 小，果给予 口被叶酸无效.应增加其剂量妖片场外性筠阿应尽可能避免联用,或,考虑适当发少敏尿唆碇的刑 1并进行密切雎测U”宙惇曲右用篇苗和用药期间禁止使用叶酸栩美制制开必用得注1 d IR叶收至少0.4 mg,并在整个治疗期间持续履刖,受治疗结束后20d联用时.应Ji测女清茶碱浓度.为怀疑有相互作用. 应考虑换用快速茶碱吸收片剂或液体制剂，井在真 化用笥后Ih停期叶酸避免我用建议书患者进行临床Ii测，果给予口服叶酸无效. 应增加其制量或胃标外给阳川避免联用在使用机幡铝治疗W05 hst议停用叶酸避免我用谨慎收M,必要时哀取叶底拊通3叶酸状况评价推荐意见：（1）血清叶酸和红细胞叶酸是评价临床叶酸缺乏/不足的特异性指标（I类推荐，B级证据）。（2）血浆同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是评价叶酸功能性缺乏的非特异性指标（11a类推荐，C级证据）。叶酸不足/缺乏一般要历经膳食叶酸摄入不足或需要量增加T血清叶酸水平下降T红细胞叶酸水平下降、血清Hcy水平升高一骨髓和其他快速增殖组织巨细胞改变一巨幼红细胞性贫血等多个阶段2。-22。因此，膳食调查、实验室生化检测、体格检查、临床症状和体征等是综合评价个体叶酸状况的主要手段。一般可通过检测血清/血浆、红细胞和尿液中的叶酸水平来评价机体叶酸状况。血清叶酸被认为是反映近期叶酸营养状况的指标，单独检测血清叶酸水平并不能区分一过性膳食叶酸摄入不足和慢性叶酸缺乏状态；而红细胞叶酸水平可反映慢性或长期（4个月内）叶酸营养状况，更适合于评价叶酸干预效果123】。叶酸检测方法较多，其中最经典、最可靠的是微生物法24，其分析性能受叶酸标准物质和所用微生物菌种的影响。其他的叶酸检测方法还包括经典的高效液相色谱法、免疫法、离子捕获法等，其中免疫化学发光法是当前较为便捷的检测方法之一，其可以同时测定血清叶酸和红细胞叶酸水平，测值可溯源至美国国家标准与技术研究院（NationalInstituteofStandardsandTechnology,NIST）国家标准品。叶酸缺乏会导致高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,高Hcy血症）,后者可作为评价叶酸缺乏的非特异性指标。需注意的是,血清Hcy水平升高受多因素影响（如代谢酶基因变异，维生素B2、维生素B6、维生素B12缺乏，肾功能不全等），如图3所示，而且不同种族、性别人群血清HCy水平亦不相同，因此不能将其作为评价叶酸状况的特异性指标，且缺乏统一的判定标准。美国疾病预防控制中心推荐将Hcy水平13molL作为判定叶酸功能性缺乏的非特异性指标【25;美国心脏协会在缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作预防指南中将Hcy水平10molL作为高Hcy血症的诊断标准加,与我国H型高血压诊断与治疗专家共识建议的诊断标准相同【27】；中国高血压防治指南（2018年修订版）将高Hcy血症的诊断标准修订为Hcy水平15mol28图3同型半胱氨酸代谢过程示意图由于叶酸缺乏可能带来不同的健康风险，据此提出针对不同健康结局目标的叶酸缺乏/不足判定依据24,25,29,30,如表4所示。由于叶酸不足并非导致胎儿NTDs的唯一原因，因此红细胞叶酸水平仅能用于评价备孕女性群体叶酸不足24，不能用于评价个体风险。表4叶酸缺乏/不足判定依据*血清/血浆叶酸红细胞叶酸.ng/ml(nmol/L)ng/ml(nmol/L)"'以预防巨幼红细胞性贫血为目标(微生物法)叫>20(45.3)升高620(13.545.3)正常范围35.9(6.813.4)一可能缺乏<3(6.8)<100(226.5)缺乏,以预防高HCy血症为目标(放射免疫法)U叫<4(10)<151(340)缺乏以降低备孕人群胎儿神经管畸形风险(群体风险，非个体风险)为目标叫V400(906)不足注：HCy为同型半胱氨酸：叶酸单位转换为1ng/ml=2.265nmol/L美国疾病预防控制中心推荐临床叶酸块乏的判定依据为血清叶酸水平V2ng/mk红细胞叶酸水平V95ng/ml网血清/红细胞叶酸和血浆Hcy水平是评价叶酸状况的常用指标,但目前仍存在判定标准不同、缺乏叶酸过量评价、测定方法有待确认、缺乏针对不同健康结局目标的判定依据、缺乏人群叶酸状况监测数据等问题。个体叶酸状况与遗传、生理状态(如孕期、哺乳期)、行为(如饮酒、膳食叶酸和相关营养素摄入)、疾病(如胃肠道疾患)、药物(拮抗叶酸代谢)等多因素有关【2。，31-33,因此需进行综合评价。建立可以预测和识别叶酸代谢异常的指标集/结构方程、建立组学标志物等，是未来的发展方向。4叶酸营养状况改善推荐意见：（1）平衡膳食是改善叶酸营养状况的首选措施（I类推荐，B级证据）。（2）对于叶酸缺乏高危人群和特殊人群，可进一步采取叶酸补充或强化食物等措施改善叶酸营养状况（11a类推荐，B级证据）。4.1 膳食叶酸参考摄入量叶酸推荐摄入量（recommendednutrientintake,RNI）为个体摄入叶酸的目标值，涵盖普通食物中的天然叶酸以及强化食物和营养素补充剂中的化学合成叶酸，二者在体内生物利用率不同，因此需统一转换为膳食叶酸当量（dietaryfolateequivalent,DFE）。不同生理状态人群的叶酸RNl不一致（附录1）。4.2 叶酸食物来源对于叶酸缺乏/不足的个体，首先推荐通过平衡膳食改善叶酸营养状况。绿叶蔬菜、豆制品、动物肝脏、瘦肉、蛋类等是叶酸的良好食物来源。依据预包装食品营养标签