2023年度HR阳性乳腺癌盘点.docx
2023年度HR阳性乳腺癌盘点乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体（HR）阳性乳腺癌是最常见的亚型，约占全部乳腺癌的70%o内分泌治疗一直是HR+乳腺癌治疗的重要基石；近年来以CDK4/6抑制剂、ADC类药物、免疫检查点抑制剂等为代表的新型药物也纷纷加入抗HR+阳性乳腺癌大军，特别是联合内分泌治疗在HR÷乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗及晚期治疗中均取得了重要进展。新辅助治疗进展尽管早期HR+乳腺癌患者预后通常优于其他乳腺癌亚型患者，但仍存在需要新辅助化疗（NAC）的高危亚群。目前这部分人群NAC疗效有限，病理学完全缓解（pCR）率为018%。研究发现，pCR率与无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）呈正相关，尤其是在病理分级3级的HR+/HER2-乳腺癌患者中。目前有两项关于免疫检查点抑制剂联化疗新辅助治疗HR+乳腺癌的11I期研究：KEYNOTE-756（帕博禾J珠单抗+化疗）、CheckMate7FL（纳武利尤单抗+化疗）。KEYNOTE-756旨在评估帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗，后帕博利珠单抗+内分泌辅助治疗早期高危ER+/HER2-乳腺癌的疗效和安全性。KEYNoTE-756研究设计(NCTo3725059)9M9hH双班主要货息 pCR(ypT0TisypN0) EFS次鬟终点, 作为Im建义K pCR(ypTOypNOW ypTOTis) 总生存期(OSF, PDL。CPS21 人群中 的PCK EFS咽JOSC, 所所助惠畲的安全住图1:KEYNOTE-756研究设计CheckMate7FL则评估了纳武利尤单抗联合新辅助化疗以及辅助内分泌治疗用于HR÷HER2-高危原发性乳腺癌患者的疗效和安全性。CheckMate7FL:纳武利优单抗+新辅助化疗,序贯辅助内分泌士NIVO治疗ER+高风险乳腺癌目的：评价新辅助纳武利尤单抗+化疗后辅助纳酬J尤单抗单抗+ET治疗高危ER+、HER2-原发性BC患者的疗效和安全性”Neoadjuvant phaseAdjuvant phasefrequency. PCR该研究的主要终点仅关注pCR, PDL1 人群的PCR作为次要终点，EFS从主要终点变为保案性终点 pCR by PD-L1, RCB rate, safety图2:CheckMate7FL研究设计上述两项研究结果显示,帕博利珠单抗(24.3%vs.15.6%,P=0.00005)、纳武利尤单抗(24.5%vs.13.8%,P=0.0021)均可显著提图HR+早期乳腺癌的pCR率。结果:病理完全缓解（ypTO/TisypNO）go-KN756CheckmateIFL8O7O6OSO4O3O2O1OO (D * 8.5 (4.2-12.8)P=0.00005PembrolizumabPlacebo24.3%图3:KEYNOTE-756研究（左）及CheCkMate7FL研究（右）pCR值得注意的是，KEYNOTE-756研究亚组分析结果显示PD-L1综合阳性评分（CPS）1及雌激素受体表达较低（ER<10%）的患者获益更加明显。KN756:关键亚组和生物标志物分析SUoeB(r)7)NI (M71) Benet regardless of stage - sta9 Il (*9 1) end III (* 8 O)LN involvementPoSgl52) neg (126), Benefit in LN pos (* 9 3) Benefit less in LN neg (*3 8)Chemo exposureM(=634) paf(Mi) Benefit regardless of whether chemotherapy completedClinical charact Impact of pembro on pCR ratePD L1 status (22C3 CPS)PD-L122C3CPS Benefit if CPS 1 Higher pCR rates & larger with higher CPS Benefit less dear CPS <1ER statusSUatifted by CPS scoreCpS 2 1 Benefit for all ER%, wrtlarger benefit if ER <10% CPS <1 Benefit less clear ER 10%BiomartcerImPaCt Of Pembn) On PCR rate图4:KEYNOTE-756研究关键亚组及生物标志物分析KEYNOTE-756研究亚组分析中发现的结论在CheckMate7FL研究中同样成立,另外在CheckMate7FL研究中还观察到，孕激素受体比例低（PR<10%）,肿瘤淋巴细胞浸润比例高（sTIL1%）的患者也显示出了更高的pCR,而Ki67未观察到与pCR相关。Chck11Mt*7FL:HiOnwrkeretc.MKSKUMbMw¼I*W图5:CheckMate7FL研究生物标志物分析可见，在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗或纳武利优单抗可显著提高HR+早期乳腺癌的pCR率，但基于亚组分析的结果，如何选择最佳的生物标志物（如CPS,STIL）.如何筛选最适人群（HR表达情况、STIL情况）仍需要进一步探索。辅助治疗进展在HR+早期乳腺癌辅助治疗方面，研究人员也对CDK4/6抑制剂进行了探索。2023年数次登上重磅国际大会的monarchE研究旨在评估阿贝西利联合内分泌辅助治疗早期高危HR+/HER2-乳腺癌的疗效及安全性。monarchE研究设计(NCT03155997)图6:monarchE研允设计对ITT人群的分析结果显示，阿贝西利联合内分泌辅助治疗给患者分别带来7.6%和6.7%的无浸润性癌生存（IDFS）和无远处复发生存（DRFS）绝对获益，且随着随访时间的延长，两条曲线之间的分离愈发明显。O t U1 24 X N4J4M«0MRMIET MN Mr M 2MT DMn»«ir»4o»tTSf MnnMBnMNMMN2WMU5V DRFS事杵的发生如&烽低8 5%5WtflfflX)RFSWJW67%ITT人群中的持续IDFS、DRFS获益（5年绝对获益7.6%,6.7%）IQFS事件的发生风舱降低32%KM曲线继续分局5年时姐间IDFS率的则差异为7.6%图7:monarchE研究IDFS和DRFS结果虽然两组OS未见明显差异，但阿贝西利组死亡患者及出现远处转移性疾病的患者更少。ITT人群中阿贝西利组的死亡患者更少，出现转移性疾病的患者更少Metastatic disease and deathsITT人群中的OS OS IA3时，OS差异未达到统计学显著性AdouxiaiW0W4jp1(T)DataoJtoff01 Aprt 2021OSg(TrT) Daucuooff 01 g2O22OSIA3 (FTT) Oatacueoff 03 Jmy 2023125118AbemaccM> ET Abemaocfeb ET Abemaciclib ET ET atone ET alone ET alone t<Mt Q 皿 cc CJUtKC图8:monarchE研究患者OS、死亡人数及远处转移情况在对不同基因组改变进行分析后发现，除MYC扩增外，大多数常见基因组改变的患者使用阿贝西利后具有一致的治疗获益。大多数常见基因组改变有一致的治疗获益AbemaciclibETETAloneAba*ETETalonPrevalenceAi网IentSEvents/n(%)123/580(22%)169/593(28%)HR(9S%CI)072(057,091)lntrCtloflvluPIK3CAmut38%55/217(26%)73/229(32%)0.75(0.53.11)075P1K3CAwt683(18%)96/364(26%)0.70(051.0.95)-lITP53muthomdol32%55/189(30%)82/184(44%)0.(0.42.0.84)0184TPMwt6J91(1%)87/409(22%)081(0.59.1.1)'CCND1amp20%36/113(32%)42/129(32%)0.9440.6.1.5)才0.177CCND1wt87/467(18%)127/464(28%)066(05.0.87)ZNF703amp16%28/96(30%)37/100(36%)0.77(07,1.3)0.776ZNF703wt95/484(20%)132/493(26%)0.71(0S4.0.02)-MYCamp16%34792(3%)25/84(30%)1.30(0-77.2.2)H0014MYCwt89/488(18%)144/509(28%)0.2(0.47.0.)FGFR1amp16%288(30%)35/98(36%)0.80(0.48.1,3)一0641FGFRIwt97/492(20%)134/495(26%)070(054,091)GMMmut14%13/73(18%)17/88(20%)0.86(02,1.8)H0513GATA3wt110/507(22%)152/505(30%)0.69(054.089)一0.01051I152MUT=会HOMDEL=纯合½缺失AMP=扩增MYCGATA3,FGFR1,ZNF703:分析受到小样本量的限制在最常见的基因组改变中，除了MYC扩增外，阿贝西利具有一致的治疗获益图9:monarchE研究不同基因组突变的分析结果目前国内外指南均推荐阿贝西利联合内分泌辅助治疗HR+早期高危乳腺癌患者。2023年的另一项重磅研究NATALEE研究探索了另一种CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌辅助治疗HR÷早期乳腺癌患者的疗效及安全性。NATALEE研究设计研究设计HR*HER2-EBCSLJB允讦拉生受ETM长达12个月依制学分厢为UAlIP>N0:,遇和福风聆证重：K67i20%OncocypeDX乳”发怦分冰或通过因提网t分析为,理>Nl解制学分师为UB> NOSN1MMnn%> NO,N1,N2,N3N-510VIKSAM40OmgNSAl男性和电经前女饯搐受来曲ftH
