PARP抑制剂和卵巢癌治疗2024.docx
PARP抑制剂和卵巢癌治疗2024卵巢癌（OC）是妇科肿瘤患者死亡的主要原因。在过去十年中，对生物学通路的了解逐步提高，并引入了聚腺吉二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）,改变了OC的治疗格局，但OC患者的5年生存率仍未有大幅提升。目前临床上对PARPi的耐药途径已经进行了广泛研究，但克服治疗失败和改善预后的需求仍未得到满足。本文讨论了OC现有的治疗手段、PARPi耐药机制以及耐药后可选的治疗方案，以期为OC的治疗提供更多思考。治疗现状1、手术和辅助化疗OC主要治疗模式治疗包括初次肿瘤细胞减灭术（PDS）和术后辅助系统治疗。手术的目标是完全切除肿瘤，理想情况下无残留病灶（RO切除），这是与长期生存相关的重要因素。当不能达到最佳的细胞减量或患者因医学原因被认为不适合时，建议采用新辅助化疗（NACT）,后行间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）2、抗血管生成治疗贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，是首个获批用于OC一线化疗后维持治疗的抗肿瘤血管生成靶向药物。在两项大型随机试验中，评估了贝伐珠单抗作为维持治疗在晚期OC中的疗效。在ICON7研究中，PDS后OC患者经贝伐单抗维持治疗的无进生存期（PFS）改#（19.0vs17.3个月；HR=0.81;95%CIz0.7-0.9）。高危患者（III期且残留病灶>1cm,及无法手术的m期和IV期）中位PFS（15.9vs10.5个月;HR=0.68）和中位总生存期（OS）（36.6vs.28.8个月;HR=0.64）均显著改善。在GOG-0218研究中,新诊断的未完全切除的III期或IV期OC患者经贝伐珠单抗维持治疗后PFS显著改善（HR=0.7;95%QQ.62-0.82;p<0.001）。基于该研究，2018年美国食品药品管理局（FDA）批准贝伐珠单抗用于晚期卵巢癌的一线及维持治疗。2021年11月，国家药品监督管理局（NMPA）批准贝伐珠单抗联合卡粕和紫杉醇用于初次手术后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线和维持治疗。3、PARP抑制剂（PARPi）目前，三种PARPi（奥拉帕尼、尼拉帕利和rucaparib）可用作新诊断OC患者初始含钠化疗后的维持治疗。表1总结了PARPi一线维持治疗相关的重要研究。表1.PARPi一线维持治疗相关的重要研究StudySotQl/GOGMXM(S4-56PAOLA-lENGOT-OV25140.41JPRIMAiNG-OV26ZGX)l2ATHENAMON(MX»>M2(VENG-OV451111Xumber391(2:1)806(2:1)733(2:!)$38(4:1)h>pubtmSuaUSVMgb*edeMroUIorCDdoenctncNdOCpostPR/CRtopBtmum-l>McdchemocherspySugeI111Vgb<adcserousorcndomctnoidOCpentPR/CRtopUtinu-bawdCbmo<hc)plubcMczumabSuge1!1IVhqbg*icserousorendometrioidOCPotfPR/CRtopUtiaum-hasedCheflM)Cherpy*SyeIMVIliMbgr心OCP(MPR/CRIOPlatlrUMnbaSCdCbanOthmPyCRPR(¼)82/1874/26TOeo74/26XACT3M49%661%SIKSUeeIII:9S%IV:ISIII70%IV:30%III: 65.3%IV: 34.7¾l11:ISMIV：24.4%CA125>ULN95%865(92%90%BRCAMilusBRCAmuuiedIrmpectiveofBRCAIrrespectiveofBRCAIrrespectiveo(BRCACompanionlcBRACAnalpislest.MynadGCnCuCPm>Cbocect.MynadGcM0"m>Cboccctf.M>mdGencon'FoundMkmOncCDx-ControlarmRaccboPlacebowuhbcvKiromat/PlaceboPUceboEXPerimCCIularm300mgtwedailyIbcupio24monthsOUparib300mg<wxcdailyfor叩O24monthsw*hbevacizutnabrNirapanb200-MX)mCNKCdaityfforupIo36mondteRIKaPSib600mgtwicedlyforupIO24month，PnmaryCadpoinIPFSPFSin(beoverallPOfNIIMiOnPFSmHRDand(be*mUpouhuo<PFSinHRDandthcovcndIPoPULMkMMeank>lkm,pdurstmm60noch229mo0th%I3XIncMIht24InOclthgtnFFSQvmIlPoPMIaUOONA22.1InOfit>nvs.I&6mo(HRQgcIo.孙Q72)13.8mocMhV».8.2InOmh3(KRO1C!OJ(M).76)202RXNMIter92months(HR0.51Q0.40-06S)mPFSBRCAnuiUttdS60v139tnoMlM(HR033.Cl01S-C.43)372mont>Mvs.21.7EOMlM(HR031.00J(.47)2Z1ma>.109EOMhS(I<R0,4Ct0.27-0.62)NRs14.7m<McbMHR0.40.0011-0.7$)mPFSHRO-poi*cNA372monhv.17.711mnk!m(HR0.33.aO2S-O.4S)21.9m<MHhtvs.104moMhs(HR043.3l-0.59)2S711MNMitoWlI.3monihb<HRa47.00.31-0.72)mPFS>iRDpositive(BRCAWMtyPe)NA23.1monthsvs.I&6moh(HR043.00J»-O66)19.6KnOQthSvs.8.2months(HROjaeIQ314N)20.3moMhsv.9.2mocthi(>IR05S.aO.B-I.OI)InPFS>IRD-negabveNA16.6monthsv.16Jmoaths(HRIAaO.7S-l.3S)8.1tnondMw5.4IDonlhS(HROMC0.49-0.94)12.1monthsr9.1Booths(>R0.65.a04S4)95)OS.BRCAErtAtcdNRv*.75.2mcMH(HR055.Cl0.4(MI76产752'mctthvt.669mMh(HR0.,a03M>93)NANAOS.omllPOfMiIatMNiNA565m<Mt>Nv»5,6mo<lw(HR0.92.00.76-1.12)M<Vr77%a24mocMt(HRaaa<M<.i)NAOS.HRIfNMtivcNA752bmooth0$73moth(HROaCio.4S3S)91%n.©%M24monk(HR0.61.Cl0.27-139)NAOS.HRDf>MUvcBRCAWIld4ypc)NANRr.52moalB(HR0.71.Cla4S-l.13)NANAOS.HRDocsativcNA36.8InCothSvs.40l4moaths(HRI.i9.aass-I3)81%E59%*24moathsOiR0.51.aa27-O,97)NAGrade3orhigherEsAmonianeut>peai*W,thrombocytopenial%H)pertauiaoIW.anaemia!7¾.neutropenia6%.IhromboC110Pema»Anaemia31Q%.IhfOInbOcyIOPCniI2S.7%,nevtropenta12X%Anaemia28.7¼.neutropeniaI4.M.thrombocytopenia7.l%AMlyMDS1.7%v2J¾03vt,0%04«v«.MScn(M»AES21«n13%31%vs.31«312%v.13.1«NADotereductiott3113Wv6¼70l9%49"DocediscoMiouauott%vMI10%v15%il.Mv».5.5S在SoLoI/GOG3004研究中含粕化疗后完全缓解CR/部分缓解PR的具有胚系或体细胞BRCA突变的晚期OC患者随机接受奥拉帕尼（300mg,每日2次），或安慰剂治疗，并持续2年。研究结果显示，奥拉帕尼显著改善PFS（56.0vs13.8个月;HR=O.33,95%CI,0.25-0.43;p0.001）。经7年随访后,结果更新显示了显著的OS获益，67.0%经奥拉帕尼治疗的患者生存，而安慰剂组患者中46.5%生存（HR=0.55;95%CI,0.40-0.76;p=0.0004）。在PRIMA研究中，含粕化疗后PR/CR的晚期高级别浆液性或子宫内膜样OC患者随机接受尼拉帕利（30Omg,每日1次）（体重77kg,血小板计数150,000mm3,或二者皆有的患者,20Omg每日1次），或安慰剂治疗，并持续3年。该研究排除了PDS后无明显残留病灶的患者。中位随访13.8个月时，总人群的中位PFS(13.8vs8.2个月；HR=0.62;95%CI,0.50-0.76)、同源重组修复缺陷(HRD)阳性患者(21.9vs10.4个月;HR=0.43;95%。，0.31-0.59)和HRD阴性患者(8.1vs5.4个月;HR=0.68;95%。,0.49-0.94)均显著改善。OS数据尚未成熟，但各亚组均显示出OS改善趋势。在ATHENA-MONO研究中，含钠化疗后PR/CR的晚期高级别OC患者随机接受rucaparib(600mg,每日2次)，或安慰剂治疗，并持续2年。中位随访24个月时，总人群的中位PFS(20.2VS9.2个月;HR=0.52;95%CI,0.40-0.68)、HRD阳性患者(28.7vs11.3个月;HR=0.47;95%CI,0.31-0.72)和HRD阴性患者(12.1VS9.1个月;HR=0.65,95%CI,0.45-0.95)均显著改善。PA0LA-1研究旨在探索接受含钠化疗和贝伐珠单抗治疗的新诊断晚期OC患者中加入奥拉帕利或安慰剂联合贝伐珠单抗维持治疗的疗效。在该研究中,含粕化疗和贝伐珠单抗治疗后PR/CR的III/IV期高级别浆液性或子宫内膜样OC患者继续接受贝伐珠单抗治疗，并随机接受奥拉帕利(300mg,每日2次)，或安慰剂，并持续2年。中位随访22.9个月时,经奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗总人群的中位PFS(22.1vs16.6个月;HR=0.59;95%CIz0.49-0.72)和HRD阳性患者(37.2vs17.7个月;HR=0.33;95%
