2023原发性胆汁性胆管炎发病机制与诊治进展.docx

2023原发性胆汁性胆管炎发病机制与诊治进展原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及肝内小叶间胆管的自身免疫性肝脏疾病，可发展至肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。我国PBC发病率并不低，但是临床诊疗水平有待提高。一、PBC发病机制PBC发病率呈逐年上升趋势，是遗传易感个体在环境因素诱发下发生的自身免疫介导的胆管损伤，目前PBC的发病机制尚未明确，需要临床上进一步研究。一项针对2000余例PBC患者的GWAS研究发现14个遗传位点，其中6个为首次报道，提示IL21.IL21R.ARID3A与PBC的发病有关（图1）。图1中国人群全基因组分型数据分析结果一项针对ARID3A的基因功能研究的结果提示，通过Luciferacereporterassay、Allele-specificChIP、Genome-editing等方法，发现SMP出现了PBC危险变异，上调了ARID3A基因的表达。在人群当中发现，Callele基因型ARID3A表达较高，Aallele基因型ARID3A表达较低,疾病严重程度也相对较低（图2）。图2PBC遗传易感位点功能研究一项针对小鼠的特异性敲除髓系细胞ARID3A的研究发现，小鼠炎症、纤维化、胆管反应都有所减轻（图3）0同时另外一项研究发现，在敲除小鼠的髓系细胞ARID3A后，浸润小鼠肝脏的巨噬细胞数量下降（图4）。MUARelievedinflammation,fibrosisandductularreactioninAKOmice Reduced liver-infiltrating macrophages Increased Argl & CD206 expression Decreased M1M2 ratioc=>AR23"三ARlD3"E MoR2'ARIO3aM MoR2AWo3«4尸随后，试验对特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠和非特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠进行基因检测。结果发现特异性敲除该基因后，小鼠吞噬细胞的吞噬功能明显下调，吞噬病原体颗粒的能力没有明显差异，吞噬凋亡细胞的能力显著上调。另外发现，特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠体内Mertk（巨噬细胞分泌的一个重要受体）的表达上调，结论：ARID3A作为Mertk的负转录因子，可抑制Mertk的表达。总体来说，在正常情况下，ARID3A表达能力较低，Mertk表达能力较高；在胆汁淤积的情况下，ARID3A表达能力较高，此时Mertk的表达被抑制，对凋亡小体的吞噬功能下降（图5）。Arid3aimpairsMertk-mediatedefferocytosisincholestasis- Myeloid-specific deletion of Arid3a alleviates cholestatic liver injury. Arid3a deficiency induces a reparative phenotype in macrophages mediated by efferocytosis receptor Mertk. Arid3a negatively regulates Mertk transcription by directly binding to the gene promoter.另外，研究发现PBC中CD103+组织驻留记忆性T细胞的自身抗原特异性及其代谢调控特征：（1）在PBC肝脏中CD103÷TRM细胞显著扩增，并处于过度活化状态，它们是PDC-E2特异性自身反应性CD8+T细胞的主要组成部分；(2)在持续自身抗原刺激下,CD103+TRM细胞仍维持活跃的氧化磷酸化(OXPHOS)代谢通量，在这一过程中，它们需要dNTP池消毒酶NUDT1来抵抗氧化DNA损伤;(3)NUDT1基因敲除或药理性抑制NUDT1均可显著抑制CD103÷TRM细胞的扩增；(4)在体外和体内实验条件下，NUDT1相关的DNA损伤抗性都可以通过PART1-TGFR信号通路促进CD103+TRM细胞的组织驻留表型与长期存活。在损伤过程中，P4HA2诱导肝脏胆管反应和胆汁淤积性肝纤维化，P4HA2发挥促胆管反应的作用(图6)。在肠道菌群的研究基础上做多组学分析，揭示PBC宿主-微生物互作关系，系统地阐述了PBC肠道菌群的组成性和功能性紊乱；通过宏基因组，将PBC肠道菌群的基因分型分为2个亚型：梭菌驱动亚型、低梭菌亚型，低梭菌亚型预示着治疗疗效欠佳；低梭菌亚型的免疫调节微生物活动下降，有氧呼吸增强。本研究深化了对于PBC肠道菌群紊乱的理解，为基于微生物组的个体化精准治疗提供了一个框架(图7)。Stage I: chronic nonsuppuratve destructive cholangitisStage III: multiple portal- portal bridging fibrosisStage II: ductular reaction with periortal neuroinflammatory activityStage IV: biliary cirrhosis with nodule formation图7各阶段PBC典型组织学特点二、PBC诊断标准PBC的诊断，符合下列三项标准的至少两项即可诊断：(1)胆汁淤积生化学证据(主要表现为ALP和GGT升高)，并影像学检查排除肝外胆管阻塞；(2)AMA阳性或其他PBC特异性ANA,如抗sp100或抗gp210阳性;(3)组织学表现为主要影响小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。三、PBC治疗进展1.一线治疗：熊去氧胆酸(UDCA)目前PBC的治疗策略是针对胆汁酸代谢的调整，一线治疗药物是UDCA,推荐剂量为物-15mgkg-id-图8)oPBC的处理策略A.初始 治办UDCA治疗 (13-15 mgkg)治疗生化 应答与预 后分层如ALP 1.5 ULN,考虑二线治疗，OCA (5- IOmgd)或贝特类药物C上痛痒：考来爆胺'利福平、纳曲阴、舍曲林，非诺贝特B.症状.疲劳：非药物处理处理,Sicca:人工泪液、润滑液、非药物处理*骨病：箍选、钙剂和VitD治疗U危险 分层D.分期 &随访如被鉴定为中等或 高危病例，转诊至 PBC专业机构基线时，应答不佳的治疗后，使用危险危险因素：年龄50,和预后积分系统鉴进展期、胆红素升高、定并发症、肝硬化ALP，3ULN和LT的危险性如诊断时即为肝硬化， 常规拜直HCC和检脉曲 张，转诊至肝移植中心弹性超声评估门脉高压和肝硬化鉴定进展期肝病病例图8PBC处理策略UDCA的药物耐受性良好，患者经规范剂量治疗后可有效改善生物化学指标，延缓疾病进展，并提高生存率。无论患者治疗后应答如何，UDCA的使用都能延长PBC患者的无肝移植生存。部分PBC患者对UDCA单药治疗应答不完全，患者生存期可能相对缩短,但与不使用UDCA治疗患者相比，其生存期显著得到改善（图9）。GlobalPBCstudy,n=3902patients,90%UDCA-treatedReduction after 1-year UDCANo reduction after 1-year UDCANo treatment012345678910Time (years)BilirubinP<0.001 for allncomparisons0IIIIIIIIII012345678910Time(years)UDCAisindependentlyassociatedwithprolongedtransplant-freesurvival.随着UDCA这一基石药物在PBC患者中的广泛使用JUDCA治疗应答”不仅体现在患者肝功能指标的好转，其对患者长期预后也具有重要影响。研究表明，UDCA应答与代偿期肝硬化PBC患者死亡率下降有关。根据"巴黎11标准”,PBC早期患者如满足UDCA治疗1年后血清ALP<1.5×ULN且胆红素水平在正常参考值范围内，则其生存期与健康对照人群并无明显差异(图10)oCriteriaDurationofresponseOriginDecreaseinAKPto<2×ULN6monthsMayoClinicDecreaseinAKP40%frombaselineortonormalvalue1yearSpanishDecreaseinAKPto<3×ULN,decreaseinASTto<2×ULNandnormalbilirubin1yearParisINormalisationofbilirubinoralbumin1yearDutchDecreaseInAKPto<1.67×ULN2yearTorontoDecreaseinAKPto<1.5ULNorAST<1.5×ULN,andnormalbilirubin1yearParisIl图10UDCA生化应答的判断标准马雄教授团队研究表明，GLOBE和UK-PBC评分系统对我国PBC患者预后也有较高的预测价值（受试者操作特征曲线的曲线下面积09）,且针对抗gp210抗体阳性的PBC患者的预测准确性更高（图11）o模型ttE中位fil 险证队列ROC »» I曲线下面枳UK-PBC Risk ScorePbcxOCn/resources/1916英国630.96. 0.95,0.94 (5, IOWI5年)UDCAi台疗一年后ALB胆红素，AST;基线时白蚩白和血4地CCaUCUDCAi纺一年后年£卜°巴E 2488国际 7.80.82龄ZR胆红素，白破白/WW Qiooaipoc （cxn-4 a和血力班图11PBC危险分层的连续性积分系统2.二线治疗（1）奥贝胆酸（OCA）:用OCA5-10mg滴定或者OCAIOmg对PBC患者进行12个月的治疗，可使40%的PBC患者达到满意的治疗终点。（2）苯扎贝特（PPAR激动剂）：可通过激动PPARs或PXR来调控胆汁代谢，进而改善胆汁淤积。研究发现，使用苯扎贝特治疗组在治疗24个月后，总胆红素、碱性磷酸酶、ALT/AST,凝血酶原指数等指标恢复至正常水平的患者可达31%,碱性磷酸酶恢复正常的患者占比为67%;而未使用苯扎贝特治疗的安慰剂组，总胆红素、碱性磷酸酶、ALT/AST、凝血酶原指数等指标恢复至正常水平的患者为0%,碱性磷酸酶恢复正常的患者占比为2%o另外有研究发现，使用苯扎贝特治疗与使用OCA治疗的患者相比，使用苯扎贝特治疗的患者瘙痒症状可明显改善，而OCA可能会加重患者的瘙痒症状。一项来自日本的回顾性研究提示，苯扎贝特联合UDCA治疗,可以改善患者的长期预后（图12-13）。-e>wns aay,lue-dsuejl Pa-SmPV图12临床研究12月时事件发生率ABI(Absulatebenefitincrease)NNT12mo(95%Cl)OCA10mgorBZF4OOmg安慰剂POISE(OCA)47%10%37%(24%-50%)3(2-4)BEZURSO（基扎贝特）82%10%72%(59%-86%)1(1-2)图13联合治疗12月时，OCA和苯