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非小细胞肺癌外科治疗进展2023【摘要】肺癌是当前世界各地最普遍和最致命的癌症，严重威胁人们的生命健康。外科手术切除是最早治疗肺癌的手段，也是目前肺癌最主要的治疗手段。随着医学技术的进步，外科手术方法和辅助治疗策略不断革新,这为肺癌患者带来了新的希望。因此总结肺癌外科治疗领域的最新研究进展具有重要意义。本文旨在综述2023年度在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)外科治疗的主要进展，包括手术技术的创新、微创手术、辅助分子靶向治疗及免疫治疗在NSCLC围手术期的应用等。【关键词】非小细胞肺癌；外科治疗；免疫治疗；微创手术；靶向治疗肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤，对公共卫生造成了巨大挑战。根据世界卫生组织最新的数据，肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因1-2。近年来在肺癌早期诊断和治疗方法上取得了一定进展，但由于大多数肺癌患者在确诊时已处于晚期，肺癌的生存率仍较低。因此，探索和实施更有效的治疗策略对于提高肺癌患者的生存率和生活质量至关重要。肺癌根据生物学特性可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%NSCLC的治疗策略主要包括外科手术、放射治疗(简称放疗)、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等，其中，外科手术在早期NSCLC治疗中扮演着至关重要的角色。2023年,NSCLC外科治疗领域的研究取得了显著进展，不仅涉及手术技术的创新,如胸腔镜微创手术video-assistedthoracicsurgery,VATS)和机器人辅助胸腔镜微创手术(robot-assistedthoracicsurgery,RATS),还包括了治疗策略的优化，如手术前后使用免疫疗法，以及靶向治疗药物在术后辅助治疗中的应用。这些进展意味着NSCLC治疗进入了一个新的时代，向着更加个性化和精准化方向发展。本文旨在综述2023年NSCLC外科治疗领域关键进展,对NSCLC治疗模式的改变进行探讨,并对未来肺癌治疗策略和研究方向提出展望。通过深入分析最新的研究成果和临床试验数据，以期为NSCLC未来的治疗策略的制订和患者治疗方式的选择提供理论依据。1、手术技术的创新1.1 VATS和RATS肺叶切除术在胸外科手术中，VATS比开胸手术的围手术期并发症更少、疼痛更少且恢复更快3。然而，熟练掌握微创手术需要对外科住院医师进行广泛的培训I,难度相对较高，需要花费较多的时间和精力。外科医生可能面临深度感知差、二维光学导致空间协调性减弱、仪器缺乏灵活性以及反直觉运动等挑战4。此外，外科医生经常因长时间在不舒服的姿势下手术而承受身体压力，这可能会增加手术的复杂性并影响患者的治疗效果。最近VIOLET研究的结果被公布503例NScLC患者被随机分配至VATS(n=247)或开放肺叶切除术(n=256),主要终点是使用欧洲癌症研究与治疗组织核心健康相关生活质量问卷(qualityoflifequestionnairecore30,QLQ-C30)进行5周时的身体功能评估,结果显示：与开放手术组相比，VATS组的中位身体功能明显更好,生活质量评分分别为73分和67分(MD=4.65,95%CI为6697.61,P=0.0089);尽管VATS组术后漏气和出血较多，但患者术后住院时间较短，出院和再入院后严重不良事件较少,疼痛也较少；随访1年后无进展生存(progression-freesurvival,PFS)时间(HR=0.74,95%Q为0.431.27)或总生存(overallsurvivalzOS)时间(HR=0.67r0.321.40)均相近5。近年来zRATS已成为一种新的微创手术方法,为外科医生提供三维光学、更广泛的器械运动范围和更先进的人体工程学。对于胸外科手术,RATS已被证明可以提供一定的益处，但该技术仍存在争议，即安装机器人设备而导致的高运营成本和更长的手术时间。另外，对于RATS在发病率、死亡率、术后恢复、成本效益和长期安全性方面的优越性也一直存在争议。近期,一项对26项研究进行Meta分析的研究总共纳入45733例NSCLC患者(RATS组14271例,VATS手术组31462例)，结果显示：两组患者在手术时间、并发症、肿瘤大小、胸管持续时间、RO切除率、淋巴结采样、5年OS率和复发率方面均相近"旦RATS组围手术期失血量显著减少，转为开放手术的比率较低，住院时间较短，淋巴结清扫有所改善,且5年无病生存(disease-freesurvivalfDFS)率较高7。RVIob研究是一项单中心、开放标签的前瞻性随机对照试验，旨在比较RATS和VATS肺叶切除术的疗效网。该研究共320例NSCLC患者入组,并随机分配接受RATS(n=157)或VATS肺叶切除术(n=163);两组的围手术期结果相似，但RATS组清扫的淋巴结数量和N1淋巴结阳性率更高。RAVAL研究是一项正在进行的国际多中心随机对照试验用于对比RATS与VATS肺叶切除术的优劣9。该研究初步结果表明：RATS肺叶切除术是一种性价比较高的治疗方法，可以改善手术患者健康相关生活质量；此外，在RATS组中显示了更多的淋巴结取样量。不仅对于早期NSCLCz对于局部晚期NSCLC,多项研究也表明RATS是可行且有效的。例如：Baig等10对美国国家癌症数据库进行了分析，包括N1、N2期淋巴结转移或肿瘤5cm的NSCLC,所有患者均接受新辅助化疗、放疗，之后接受VATS或RATS治疗;共入组9512例患者(RATS组2123例患者zVATS组8389例患者)，RO切除率、30d死亡率、90d死亡率和30d再入院率方面两组均相近，但VATS的开胸手术转化率明显高于RATSo另外一项研究也显示，104例中央型NSCLC患者接受了RATS袖状肺叶切除术5年DFS和OS率分别为67.9%和73.0%,RATS肺叶切除术对于中心型NSCLC患者可能是一种更有优势的微创术式口1。1.2 亚肺叶切除术随着计算机断层成像(computedtomographyzCT)筛查的普及和诊断方式的进步，越来越多的小尺寸结节和磨玻璃结节(groundglassnodules,GGO)为主的肺癌在早期被发现。亚肺叶切除术(包括楔形切除术和解剖性肺段切除术）是否能替代肺叶切除术成为这些小尺寸结节和GGO的标准手术术式,是近年来争论的焦点。2023年TheNewEnglandJournalofMedicine上发表的1篇文章综合分析了北美肺癌研究组、CALGB140503.JCOG0802（HI期临床多中心前瞻性随机性研究）的研究结果，建议将亚肺叶切除术的适应证扩大到早期NSCLC12o其中JCOG0802研究是在日本进行的多中心开放标签11I期非劣效性研究，入组T1106例临床IA期NSCLe患者，并随机分配接受肺叶切除术（n=554）或肺段切除术（n=552）;中位随访时间为7.3年，肺段切除术组的5年OS率为94.3%（95%CI为92.1%96.0%）,肺叶切除术组的5年OS率为91.1%（95%CI为88.4%93.2%）（非劣效性P<0.0001,优效性P=0.0082）肺段切除术组的5年无复发生存率为88.0%95%CI为85.0%90.4%）肺叶切除术组的5年无复发生存率为87.9%（95%CI为84.8%90.3%）,两组5年无复发生存率相近（P=0.9889）;肺段切除组的局部复发率约为肺叶切除组的2倍（10.5%:5.4%对该研究结果成因分析如下：由于保留了更多的肺实质，肺段切除组的患者在出现局部复发或其他恶性期E恶性病变时,有机会接受更广泛的治疗，从而导致更高的OS率。此外，还发现该研究中术后肺叶切除组患者比肺段切除组患者第1秒用力呼气量平均减少了3.5%,这一结果有利于支持肺段切除术组，然而，这一差异并未达到研究中预先设定的10%临床阈值。该研究两组患者术后并发症发生率相近，结论为肺段切除术应作为直径2cm,且实性成分<50%的周围型NSCLC患者的标准手术方式13oAltorki等14在TheNewEnglandJournalofMedicine上报道了多中心In期非劣效性研究的结果：纳入的697例周围型(TIaNOMO期)NSCLC患者被随机分配接受亚M叶切除(楔形切除或肺段切除组，n=340)或肺叶切除(n=357),中位随访7年后亚肺叶切除术的DFS并不劣于肺叶切除(HR=1.01z90%CI为0.831.24),亚肺叶切除术后的5年OS率与肺叶切除术后相似(HR=0.95,95%CI为0.72-1.26);亚肺叶切除术后5年DFS率为63.6%(95%CI为57.9%68.8%),肺叶切除术后5年DFS率为64.1%(95%CIz58.5%69.0%);亚肺DfW除术后5年OS率为80.3%(95%CI为75.5%84.3%),肺叶切除术后5年OS率为78.9%(95%CI为74.1%82.9%);两组患者局部或远处复发发生率相近。因此，该研究得出结论，对临床分期为TIaNOMO期NSCLC患者进行亚肺叶切除术的效果并不劣于肺叶切除术。随着亚肺叶切除术的比例的增加，结节定位技术也发展得越来越迅猛，从传统的弹簧圈定位到1251粒子定位，再到三维重建技术定位。2023年电磁导航支气管镜凭借指导诊断和染料标记技术而越来越受欢迎，可以通过它用CT创建患者肺部的虚拟三维模型，还可以对患者进行支气管镜检查。基于术前CT扫描的虚拟三维气道将支气管镜导航至目标病灶，然后将染料介质注射到病灶附近。这种混合技术显着减少了染料扩散和气胸的发生,成为未来术前结节定位发展的新方向口52、围手术期免疫治疗的进展免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorszICIs)的临床应用彻底改变了晚期肺癌的治疗。现已开发出多种抗体，可阻断抑制性免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1,PD-1程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4o在免疫疗法在晚期肺癌治疗中取得的令人瞩目的成果之后，接下来的逻辑是对非转移性NSCLC患者尝试ICIs的临床应用，以提高早中期NSCLC治愈率并延长OS时间。2023年，围手术期ICIs治疗的多项In期研究的初步结果相继公布，包括AEGEAN.NeotoarchxKEYNOTE-671xNADIM11研究(随机11期试验在这些研究中，与新辅助化疗加安慰剂相比，新辅助ICIs联合化疗显着改善了病理完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR)率和主要病理缓解率以及无事件生存(event-freeSUrViVaI,EFS)率，以及某些试验中的OS率。与CheckMate816研究结果类似，新辅助ICIs联合化疗后达pCR的患者比例较高并且这些患者都获得了较高的EFS率。因此，一个重要的临床问题仍然是未达pCR患者术后辅助ICIs单药治疗是否有必要。在一些围手术期ICIs试验的亚组分析中，未达pCR患者ICIs联合化疗组的生存曲线明显优于安慰剂组(至少与CheckMate816研究类似数据相比I这些数据可能表明，新辅助ICIs联合化疗及后续手术切除后，一些NSCLC患者将从辅助ICIs单药治疗中受益。该研究结果进一步表明术前治疗无法根除所有癌细胞的药物可以在术后通过单药治疗根除癌细胞。这种生物学悖论应在未来的研究中进行更深入的探讨。IMpowerOI0研究的术后含粕双药化疗后辅助阿替利珠单抗单药治疗的疗效已经得到证实，多国及地区的诊疗指南也已经有相关推荐。2023年IMPe)WerOIo研究的最新结果被公布：截至2022年4月18日，中位随访时间45.3个月，