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药物性肝衰竭的诊治进展2023药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。DILI是西方国家急性肝衰竭（ALF）的最常见原因，目前仍缺乏简便、特异的诊断指标和特效治疗手段。我国DILI发病率逐年升高，与临床药物种类繁多、用药不规范以及认知不足有关。性肝衰竭研究的重要性及病因邹正升教授研究团队所在的单位宋芳娇等发现，2002年-2015年，药物导致的急性和亚急性肝衰竭占全院的肝衰竭的比例逐年升高。不同国家ALF的流行病学研究显示，西方国家主要由对乙酰氨基酚（APAP）导致ALF（表1）2。美国急性肝衰竭的病因中，APAP占46%,DILI占11%。值得注意的是，对比2013-2020年和1995-2003年HDS/CAM（草药和膳食补充剂/补充和替代医学）药物性肝衰竭的发生率，2013-2020年期间的发生率升高了8倍网。表1.不同国家药物性肝衰竭的流行病学JOURNALOFHEPATOLOGYTt3EpMantolOtkaIStudteto<MJIadtffrnMmMrtrCountryUKUSGInJKMScjndituvuFranceSfMtnChUeAmtraUiwBStUnIndiaCemwinyReferenceBernalOsUPoWiC2TewicrBQnd3terIduiBscorscllUribeGowctatMUdJWiKhurooIUdemftal16ftal(17HaL18etl19)erl(20ft<f.21rrl2223erl24rrl.25ftat126NoofCaSS310MW81315比3267w»37IM109Years1994-1998-1991-1990-1986-1992-1995-1988-2003-1989-2008-20042001199920012006200020032001200419962009P“xcumol(%)43为151772036009Noivparacccamol8B121021147680.632drgreMikms(%)HepJtotropec7123012333737142768(4421virses(X)IndetermifMte(%)301727431832443418HepE)3124OtherCJUSeS(X)131916172115111027014PanmtfhuedforohotoplivercranspUnMmonly.PjeduKricIMHenBonly.药物性肝衰竭致病机制及临床表现APAP在按照推荐剂量或医生指导的剂量正常服使用时，其在肝脏中的代谢率约为10%,通过CYP450酶生成有毒物质,即N-乙酰对苯醍亚氨（NAPQI）o生成的NAPQI可被体内的谷胱甘肽（GSH）代谢，从而降低其肝毒性。然而，当APAP的摄入量超过推荐剂量时，即过度使用，药物在肝脏中的代谢量增加（超过15%）,生成大量的NAPQI,此时，体内的GSH无法代谢所有的NAPQI,导致NAPQI积累并产生肝毒性,从而引发肝损伤甚至肝衰竭（图1）。“XAreuminophen(AMP>mduccdcpMoccty.AfHPcommon(MmktBrrdn<MfrwhenusedMngh<d<M4fr,butPoCEIaIHyharmfultfovtkHcdfnorr(tun4g,djyKfJduItKAtIGtdovr.APAFnrne<jbolxedinhrpM×ytethfouhglucuro11MUton皿IutfMion(MthWJ)Tkvw'*huonM添FMiffT标(UCT)andSuMotTanUrrav(5WT)rc%rfvdyJmiw<ullamountctAWispxdVUcytodromeM50pathway(CYFXPfOdMdnghfhlghiyfvxthvmrobobirN-Acet)<-p-betuoqumoneUnInC(NAPQI).wthadetfiedbyhcpatreducedgjuuth>ne(GSHXOntheContMlyJthtchcrdoigeofAPAPthanrecommended.IbeXlUCUnNMdMiOaJndM(at>onPMhW加arcMturMed.Chmpcomo<>ngthePfodUCttooo<MrseamountofUMKKM1QI(hMA(MIiylead<oSeWfeCSHdepM>onandbcpMo(<oucity.(FOfinterpcrtanonofceEefrnmtoCOkMJrintfigurek*end,rcreXetbrefenvdtotcwebveto<ofthj11>de.)图1.APAP相关的药物性肝衰竭致病机制非APAP药物导致的药物性肝损伤的发生是药物、宿主和环境三方面共同作用的结果。其中，药物因素包括药物的剂量和相互作用；宿主因素包括年龄、代谢情况等；环境因素则包括饮食、吸烟史、饮酒史等众多因素。这些因素相互作用，共同影响着药物在体内的代谢和排泄过程，以及药物对肝脏的损伤程度。因此，在预防和治疗药物性肝损伤时，需要综合考虑这些因素，采取相应的措施，以降低药物对肝脏的损害。与非APAP引起的肝衰竭相比，APAP引起的药物性肝衰竭与更容易导致肝性脑病，且其ALT水平更高；在胆红素方面，非APAP引起的肝衰竭的胆红素水平更高；此外，APAP引起的肝衰竭的无移植存活率和总存活率均较高（表2）。表2.APAP与非APAP相关药物性肝衰竭在人口统计学、实验室检查和预后方面的比较Paracetamol(11-1195)Iuhaemia(n>181)Drug*inducedIiverinjury(n三283)Autoimmunity(n173)HepatitnBvirus(n«188)Hcp«titv$Avirus(n«39)Pregnancy(n-27)Allothercauses(n>S28)Age(median,years)37474645so3140Women(¼)75%58%67%81%45%44%100%64%Jaundkecoma(median,days)112168477Hepatkencephalopathygrade3orhigher(¼)54%S6%36%27%51%S4%54%44%Alanincaminotramferase(mediaeIUQ378023116544041410222943758Bilirubin(median,mgdL)433819622819212090162Transplanted*(%)9%2%39%57%4333%4%36%Transplant-freesurvival*(%)65%57%24%14%19%51%78%22%Ovefallsurvtval*(%)72%58%58%63%53%77%82%55%OMjwerecollectedbetweenJan1,1998,andMarch3L2019Totalnumberofpatietv2614tRcprwcntsoutcomes21day»afteradminiontotheAcuteLiwFaHurcStvdyGroupRegistryTdMr1:Comparisonofdemographyadmissionlaboratoryresults,andoutcomebetweendifferentcausesofacuteliverfailureintheAcuteLiverFailureStudyGroupRegistry药物性肝衰竭的治疗策略目前DILl主要的临床诊治指南除2014年美国ACG药肝指南，2019年EASL药肝指南，2021年美国ACG药肝指南更新版外，还包括2023年美国AASLD首个药肝指南和我国最新的药物性肝损伤诊治指南（2023年版）。总体来说，及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DlLl的最基本治疗原则，除给予必要的对症支持治疗外，应结合目前的循证医学证据，合理选择治疗药物。DILI导致的ALF治疗中涉及的常用药物包括使用特殊的解毒剂例如N-乙酰半胱氨酸（NAC）,防止肝性脑病和脑水肿、凝血障碍、败血症、代谢紊乱和急性肾损伤或肾衰竭等并发症，支持治疗，预后差的要及时进行紧急肝移植等。已有研究证实，在非APAP导致的药物性肝衰竭中，NAC可以提高患者的无肝移植存活率并缩短其住院时间。研究显示，相比1998-2008年间，2008-2018年间，NAC的使用率大幅上升44.5%,无移植存活率也提高了15.2%。药物性肝衰竭的预后判断可靠的预后评估，对于判断是否应立即给予药物性肝衰竭患者紧急肝移植治疗至关重要。美国ALFSG开发了相关的预后评分系统，通过结合HE程度、ALF病因、血管加压素的使用、血清胆红素和INR多个临床变量来预测21d的无移植存活率。ALFSG模型在预测各种药物引起的急性肝衰竭预后方面明显优于KCC和MELD。GaIeetin-9也可用于预测药物性肝衰竭患者的存活率，且适用于各种药物。研究证明【1。，无论是APAP还是非APAP引起的DILI,患者肝脏和血清中的Galectin-9水平均高于对照组；通过以690为界值的血清Galectin-9水平，可以对患者非肝移植存活率进行分层。此外，已有研究表明，年龄、肝性脑病程度、血管活性药物的使用、最高MELD评分、英国国王学院医院标准（KCC）评分以及CRRT（持续肾脏替代疗法）等因素与APAP引起的药物性肝衰竭预后相关。近年来，邹正升教授研究团队开展了一项多中心非APAP药物导致的药物性肝衰竭队列研究，旨在探讨非APAP药物导致的药物性肝衰竭患者临床特征及预后，阐明非APAP药物导致的药物性肝衰竭患者的高危因素，构建新型无创的列线图模型用于评估非APAP药物导致药物性肝衰竭患者的预后12。该研究是一项横断面、多中心、回顾性、真实世界研究，纳入了目前全球最大的药物性肝衰竭研究队列。通过对482例非APAP药物导致的药物性肝衰竭患者进行筛选和分析，涵盖了药物类型、临床指标、并发症等多个方面。基于容易获得的临床数据，该研究建立了新的DIALF-5预测模型，该模型在预测非APAP引起的药物性肝衰竭方面明显优于KCC和MELD评分模型。与ALFSG模型相比，新的DIALF-5模型具有相同的预测效能，但ALFSG模型只能预测21天的无移植存活率，而新的DlALF-5模型则能预测不同时间点的无移植存活率，因此具
