肿瘤免疫循环2024.docx
肿瘤免疫循环2024人体免疫系统参与识别异物，并通过免疫应答排除抗原性异物，以维持机体生理平衡。包括T细胞产生特异性免疫反应识别和清除肿瘤细胞,还包括PD-L1等T细胞抑制性信号。肿瘤微环境抑制因子的作用解释了免疫治疗的疗效差异，和免疫联合治疗为什么更有效。肿瘤发生发展是一个多阶段复杂过程，肿瘤组织无限制向外周扩散、浸润、转移，且其表型及基因特征有所不同。基因层面肿瘤起源于单克隆或多克隆。单克隆肿瘤系单个细胞从正常状态转变成具肿瘤行为的状态，成为一个肿瘤组织块中所有细胞的祖始细胞。多克隆肿瘤组织是有多种细胞跨越正常到恶性转化细胞的界限，而变成了一个肿瘤块中多种遗传学上有显著区别的细胞亚群各自的祖始细胞。肿瘤微环境(TME)是肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞以及成纤维细胞等多种基质细胞，细胞因子、趋化因子等可溶性成分,以及代谢产物等组成的局部环境，为肿瘤提供营养。肿瘤免疫微环境(TIME)侧重免疫细胞浸润和抗肿瘤反应。为了使抗肿瘤免疫反应有效杀死肿瘤细胞，必须启动一系列步骤的事件，并允许其反复进行和扩展，称这些步骤为肿瘤免疫循环。抗肿瘤免疫应答始于淋巴结内肿瘤抗原提呈和T细胞活化。首先是肿瘤细胞抗原释放。为了产生抗肿瘤T细胞反应，须伴特定的免疫信号，以免诱发对肿瘤抗原的外周耐受。这种免疫原性信号来自肿瘤发生、发展过程中产生的肿瘤特异性抗原-新抗原，是为肿瘤细胞释放的突变蛋白或过表达蛋白。肿瘤抗原须被处理成MHC分子结合的短肽才能被抗原提呈细胞捕获和处理。MHCl类分子在有核细胞类型表达，从胞质降解蛋白中提呈内源性抗原。MHCII类分子仅存抗原递呈细胞中，通过内吞作用已被内化和消化的蛋白中提呈外源性抗原，如肿瘤相关抗原。死亡的肿瘤细胞被抗原提呈细胞捕获，以MHcn抗原肽的形式被抗原递呈细胞表达在细胞膜上。树突状细胞将MHCI类和MHCII类分子上捕获的抗原呈递给T细胞。起源于上皮细胞的抗原由组织中的抗原提呈细胞捕获，而进入血液循环的抗原则由脾脏处的抗原提呈细胞捕获。携带肿瘤相关抗原的抗原递呈细胞通过淋巴系统到达淋巴结处，并通过MHC分子将肿瘤相关抗原递呈给T细胞。肿瘤抗原由树突状细胞（DCs）捕获处理,将抗原提呈给淋巴结中的T细胞,启动其攻击肿瘤。当T细胞遇到抗原提呈细胞时,开始活化程序，T细胞活化由免疫检查点调节，免疫检查点是免疫系统中调节免疫应答、防止自体免疫以及最小化损害的重要通路，其协同刺激和抑制性相互作用可保护机体免于产生自体免疫和过度免疫应答。活化后的T细胞进入血循环，并转运到肿瘤部位并着落瘤床。选择素介导粘附相互作用，使淋巴细胞通过内皮进入组织中，T细胞在选择素的作用下被引导到作用部位。活化T细胞浸润到肿瘤微环境。趋化因子具诱导附近反应细胞定向趋化的能力，增强细胞表面粘附分子的亲和力，使T细胞整合素与内皮细胞选择素牢固粘附。T细胞沿着内皮层滚动直到趋化因子促发牢固粘附，通过内皮层转移到作用部位。活化的T细胞识别并杀死靶向肿瘤细胞。活化的T细胞通过自身特异性抗原相结合的方式识别肿瘤细胞，包括免疫检查点相互作用，调控T细胞被协同刺激或抑制。活化效应T细胞可通过细胞介导的细胞毒性作用直接杀死靶细胞，额外的肿瘤抗原被释放，使肿瘤免疫周期持续进展。杀伤肿瘤细胞释放额外的肿瘤相关抗原,再次启动了肿瘤-免疫周期，后续周期的宽度和深度均增加，称为抗原表位或抗原扩散；肿瘤细胞死亡:铁死亡：铁依赖性脂质过氧化驱动调节细胞死亡的形式，特征为铁离子积累和脂质过氧化，在肿瘤发生、发展以及耐药方面发挥作用；程序性细胞死亡：为维持内环境稳定，由基因控制的、细胞自主的有序死亡。细胞自噬：细胞通过溶酶体（动物）或体液（如植物、酵母菌）降解自身组分以达到维持细胞正常生理活动及稳态的一种细胞代谢过程；坏死性凋亡：指由激酶介导的、调节坏死细胞死亡的形式，早期质膜完整性的丧失，细胞内内容物的渗漏和细胞器肿胀。
