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肾结石发病机制以及诊疗2024结石是一种常见的疾病，其复发率很高，并且由于生活方式、饮食习惯和全球变暖，结石的患病率不断上升。肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征被认为是结石形成的危险因素。结石还会促进高血压、慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的进展。肾结石的医学和外科治疗已取得重大进展，包括冲击波碎石术、经皮肾镜取石术和逆行输尿管软镜取石术等。药物治疗有利于结石通过尿路，促进结石排出和减少结石复发。我们对结石发病机制研究也取得了重要进展。肾结石是肾小管、肾盂中矿物质沉积，包含结晶成分和有机成分，在尿液中形成。草酸钙是大多数结石的主要成分，主要在肾乳头表面的磷酸钙矿物质表面形成。尿石症患病率高达14.8%,并逐年增加，初次患尿石症后5年内复发率高达50%肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征是结石形成的危险因素，结石促进高血压、慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的进展。有症状肾结石的治疗已发展为微创内镜手术治疗，降低了发病率，提高了清石率，改善了生活质量。预防复发需要行为和饮食干预，以及针对结石的药物治疗。需要更好的理解结石形成机制来预防结石并且开发药物。当尿液中矿物质过饱和时，形成晶体，最终形成结石。全球80%的肾结石由草酸钙与磷酸钙组成。其他常见结石成分包括尿酸、磷酸镀镁和胱氨酸。某些药物和不溶性药物代谢物也可能导致医源性结石。如HIV患者使用的蛋白酶抑制剂可增加结石风险。食物中溶解度差的毒物也会形成结石，如三聚氧胺导致的尿路结石。”流行病学肾结石的发病率在多个国家呈上升趋势，并因性别、种族和地理位置而异。在美国，过去的数据显示男性患病率是女性的2-3倍，但近期数据表明差异正在缩小。女性结石患者数量增加的原因尚不清楚，可能与生活方式和饮食改变有关。结石患病率因种族而异，非西班牙裔白人患病率最高，其次是西班牙裔和非西班牙裔非裔美国人。环境温度和日照与结石患病率独立相关，炎热、干旱地区患病率较高。肥胖和糖尿病患者的肾结石患病风险增加。患有代谢综合征的患者结石患病率比正常人群高25%。此外心血管疾病患病率与肾结石病史有关，女性患者的心血管疾病风险增高，而男性患者没有。肾结石的发生机制/病理生理学”肾结石患者能提供肾脏形态、尿液分析和结石晶体结构等信息，但这些仅反映结石形成后的状况。为了探明肾结石机制，已发展出理论模型、动物模型和细胞模型，这些研究结果有助于更好地理解结石形成的发病机制。”肾结石的细微结构肾结石主要由晶体和基质构成，根据成分不同，颜色、外表和大小各异。含钙结石的基质包含大分子和脂质，可诱导晶体成核。不同类型的结石具有不同的分子结构和形成过程。草酸钙和磷酸钙结石是两种主要类型，形成过程受多种因素影响。高钙尿、高草酸尿和低枸椽酸尿是草酸钙结石形成的主要危险因素，而磷酸钙结石的形成主要受高钙尿、低枸椽酸尿和尿液PH升高的影响。尿酸结石在肥胖和胰岛素抵抗患者中比例明显升高，占肾结石的8-10%,主要由尿液酸性过高和尿酸溶解减少引起。高尿酸尿症与饮食摄入过多富含噤吟的食物或内源性尿酸生产过多有关，也与痛风有关。磷酸镀镁结石由感染产版酶微生物引起，可通过手术治疗。胱氨酸结石是遗传病，由胱氨酸重吸收减少引起，可复发。肾结石形成受多种异常因素影响，遵循结晶化学定律。结晶第一步是成核，分为均相成核和异相成核。均相成核需要高度过饱和度，通常在化学惰性的纯溶液中进行。异相成核在存在颗粒物时发生，过饱和水平低于均质成核。计算尿液相对于矿物的相对过饱和度需要测量15种尿液成分。成核的RSS水平取决于孵化时间和成核抑制剂的存在。钙盐的成核抑制剂在模拟尿液结晶条件下对钙盐的成核几乎没有影响，而钙盐在肾小管液中的RSS通常高于3-4分钟内形成产物的量。因此，成核抑制剂在防止含钙结石中的作用是值得怀疑的。晶体在肾脏内形成晶核后，暴露于尿液中可促使结石通过结壳生长。有两种途径可以建立结石成核的假设，这两种途径都可以在任何成石过程中起作用，但来自特发性结石患者的结石通常附着在RandaIPs斑上。在游离颗粒学说中，晶体在肾小管中的尿液内成核、生长和聚集。一旦晶体聚集形成大颗粒，要么是由于颗粒过大而不能通过肾小管管腔，要么是颗粒附着到肾小管上皮细胞上，结果都是颗粒被留在了肾脏里。在高过饱和度的情况下,晶体沉积阻塞集合管形成RandaIPs2型病变或栓子，突出到肾盂中并暴露于肾盂尿液中。一旦小管开口被阻塞，尿液淤滞可促进栓子后面小结石的形成。类似地，肾盏中未附着的结石也可以通过游离颗粒机制形成。游离颗粒学说得到动物模型和组织培养研究的支持。高草酸尿或高钙尿实验可导致肾小管管腔内尿液过饱和，形成草酸钙或磷酸钙晶体。这些晶体可能由于管腔变窄或肾小管弯曲而留在尿液流受阻的部位。集合管开口狭椎状，可能阻碍尿液通过，造成管腔堵塞。晶体附着于肾小管上皮或基底膜（因上皮脱落而暴露）也可能导致晶体留滞。游离颗粒学说涉及的结石包括磷灰石、透钙磷石和胱氨酸结石，以及原发性高草酸尿症和减肥手术后高草酸尿症患者的草酸钙结石。上皮损伤和脱落常见于透钙磷石和高草酸尿症草酸钙结石的患者。栓子可充当未来晶体沉积和结石生长的基底，由相同或不同的晶体组成。”结石形成的机制之一是固定颗粒学说，即结石附着在肾乳头表面的钙化斑块（RandaILs斑）上形成。斑块起始于磷酸钙晶体在肾脏间质的形成和沉积。许多特发性草酸钙结石附着在RandaIPs斑上。斑块中的磷酸钙沉积似乎始于肾间质深处，与集合管和直小血管（与Henle神平行的血管）相关。Haggitt和Pitcock在肾间质中发现了与胶原纤维有关的茜素红染色阳性的层状球粒样晶体。Cooke及其同事在正常肾脏中发现了一些钙化，都发生在HenIe拌的基底膜上并延伸到髓质问质中，一些集合管和血管中也出现了此类钙化。”Stoller等对105个尸肾进行高分辨率X线摄影，发现57%的肾脏存在上皮下RandalrS斑，延伸至乳头深方，与集合管和直小血管密切关联。止匕外，肾间质、集合管和血管周围发现散布的磷酸钙沉积。Evan等检查了因各种原因导致肾结石患者的肾脏乳头，发现所有特发性含钙结石均附着于上皮下Randall,s斑,证实了早期观察结果，即Randall's斑的形成与Henle株基底膜的相关性。斑块中已鉴定出骨桥蛋白、重链间抑制因子、胶原蛋白和锌等成分。有趣的是，非结石患者的肾脏中也发现斑块。"Evan等假设，沉积物从Henle拌基底膜迁移到间质并与1型胶原结合，形成合胞体，其中矿物漂浮在有机物的海洋中。显微镜观察和研究显示，间质中磷酸钙沉积与细胞降解产物、膜结合囊泡、未鉴定纤维类物质和胶原纤维有关。囊泡中含有针状晶体，可能是磷酸钙。有理论提出，晶体形成始于胞膜结合囊泡中，通过胶原蛋白矿化传播，导致矿化作用移动并"指向肾乳头上皮下，最终形成RandaIrS斑。关于RandaIrS斑的起始位置和形成原因尚不清楚,有学者认为其形成可能类似于血管钙化。游离颗粒学说和固定颗粒学说机制的关键差异在于初始病灶位置。Randall's栓子（游离颗粒）是小管内沉积物，由磷酸钙组成，暴露于尿液中生长。而RandaIIzS斑（固定颗粒）是上皮下的沉积物，需突破上皮才能暴露于尿液并继续生长，可能与基质金属蛋白酶的参与或斑块生长的物理突破力有关。斑块主要由磷灰石组成，栓子可由任何在过饱和尿液中析出的固体构成。栓子和斑块都覆盖有有机基质，属于肾脏上皮细胞产生的大分子，是上皮细胞暴露于小管晶体沉积的一种反应。肾盂尿相对于草酸钙通常是亚稳定的，为草酸钙的异相成核和结石生长提供条件。动物模型和组织培养研究表明，上皮细胞连续暴露于晶体将产生大量大分子，包裹晶体聚集体后促进结晶和结石生长。在斑块或栓子上形成和生长草酸钙晶体，最终将导致含钙结石的形成。磷酸钙也是草酸钙适宜的成核因子，可自身转化为草酸钙。因此，结石形成是一系列事件的最终产物。特定矿物的晶体生长速率取决于尿液中的RSS水平和调节物质。镁、枸椽酸盐、焦磷酸盐、ADPxATP.磷酸肽、粘多糖、非聚合T-H蛋白、肾钙蛋白、骨桥蛋白、钙粒蛋白、Od-微球蛋白、2-微球蛋白、UPFT和间抑制因子（bikunin轻链）等物质可延迟钙盐晶体生长和/或聚集的速率。仅发现柠檬酸盐和镁在含钙结石患者尿液中的排泄量低于非结石患者。”另一类调节物质，称为结晶促进剂，可能促进钙盐结晶，包括基质物质Al35、未知尿蛋白和糖蛋白、Tamm-Horsfall蛋白聚合形式（尿类粘蛋白）。目前无证据显示结石患者过度排出这些大分子，但研究人员正研究它们在结石生长中的作用。”结石形成与血管钙化血管钙化和特发性肾结石形成之间存在关系。肾结石中的磷酸钙沉积与血管钙化的过程相似，提示两者可能有关联。血管平滑肌细胞在高浓度钙和磷酸盐环境下会转化为成骨表型，此过程通过上调RUNX2、MSX2转录因子来激活BMPs和WNT信号通路。此外，氧自由基也参与了这个过程。转化后的细胞能产生基质蛋白。肾上皮细胞也具有成骨能力。患有遗传性高钙血症的大鼠中BMP2、RUNX2和OSteriX的基础水平较高。高草酸尿症、高钙尿症、低枸椽酸尿症和肾脏氧化应激等异常情况可以促进肾上皮细胞向成骨表型转化，这种去分化过程促进了磷酸钙晶体的沉积和RandaIrS斑的形成。AtcendingdescendingP利bUrctcrMc<i<l原H质图1：人类肾脏的肉眼和微观形态以及结石的位置：A”根据固定颗粒理论,结石起始于肾组织间隙中磷酸钙（CaP）的沉积（磷灰石），晶体向外生长直至到达肾乳头表面，暴露在肾盂尿液并形成草酸钙晶核，导致CaOx结石形成，并附着在CaP基底上,这就是著名的Randairs斑。B:相比之下，在游离颗粒学说中，例如，CaP,尿酸或胱氨酸晶体在肾小管中形成，随尿液聚集并堵塞在集合管。这些晶体堵塞称为RandaIPs栓子，暴露于肾盂尿液中。在CaP栓子上沉积CaOx晶体导致了CaOx肾结石的形成。图2扫描电子显微镜下观察到的肾草酸钙结石A:低放大倍数图像显示一水草酸钙结石的结节样外观。B断裂面图像显示一水草酸钙结晶以同心层叠的方式放射状排列。C:结石表面覆盖一层二水草酸钙晶体。双锥结构的二水草酸钙晶体自表面向外突出生长（箭头所示），并可见散在的磷酸钙晶体。D一水草酸钙结石的表面。一水草酸钙晶体的片状形态清晰可见。图3扫描电子显微镜与透射电子显微镜下的肾结石”结石中的有机物基质与晶体成分密切相关，经脱矿处理后的结石碎片在电子显微镜下仍能保持原有结构。A:扫描电子显微镜下的草酸钙结石展现出了二水草酸钙晶体有机物基质的图像。这些有机物基质呈现出层状分布的特点，然而即便是在脱矿处理后，二水草酸钙晶体的双锥结构依然得以保留。"B:“在断裂面上，你可以看到一片片状的一水草酸钙晶体的影子，这些影子是内部空间在脱矿处理后留下的痕迹。这些影子以箭头所示的方式呈现出来C:”有机物基质透射电镜图像显示，脱矿前至少存在两层一水草酸钙晶体，呈放射状排列。"D:图C显示一水草酸钙晶体影子经过抗骨桥蛋白染色（黑点）后的高倍放大图像，显示出基质中存在大量骨桥蛋白。Batement 图4合并RandaIPs斑的草酸钙结石患者的肾脏间质A:”小管上皮与肾间质以基底膜分隔，间质含胶原纤维、球形磷酸钙和压缩磷酸钙晶体，晶体与胶原蛋白关系紧密。”B:图a的局部高倍放大图像。胶原纤维与密集的磷酸钙沉积之间具有密切的关系。Protruding crystal 突出生K 的晶体弟嚼外洸«纤维物喊Cryiulllne shUFibrousntr41 F9> 100 mProtruding 突出生长 crystal飞； ff Pdpillary6VV 力而1 wHc1的储体 >图5 水草酸钙结石患者肾脏乳头表面的扫描电子显微镜下图像A:结晶从肾