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肿瘤的生物治疗肿瘤的生物治疗概念概念n肿瘤的传统治疗模式肿瘤的传统治疗模式q手术手术q放射治疗放射治疗q化学治疗化学治疗n肿瘤生物治疗：用生物来源的制剂或调节生物肿瘤生物治疗：用生物来源的制剂或调节生物反应的制剂治疗肿瘤的方法反应的制剂治疗肿瘤的方法肿瘤生物治疗的主要途径肿瘤生物治疗的主要途径n调节细胞生物学行为：调节细胞生物学行为：增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等n调节宿主免疫反应调节宿主免疫反应恶性肿瘤的生物学行为特征恶性肿瘤的生物学行为特征n自我满足的生长信号自我满足的生长信号n对生长抑制信号不敏感对生长抑制信号不敏感n逃避凋亡逃避凋亡n无限复制的潜能无限复制的潜能n诱导血管生成诱导血管生成n侵袭和转移侵袭和转移n免疫逃逸免疫逃逸免疫逃逸免疫逃逸n免疫监视假说免疫监视假说n免疫编辑假说免疫编辑假说 肿瘤生物治疗的特点肿瘤生物治疗的特点n具有肿瘤特异性（高度选择性）具有肿瘤特异性（高度选择性）n作用机理及毒副作用与常规治疗不同作用机理及毒副作用与常规治疗不同n不容易产生耐药不容易产生耐药n毒副作用较小毒副作用较小肿瘤生物治疗的分类肿瘤生物治疗的分类n细胞因子细胞因子n免疫效应细胞免疫效应细胞n肿瘤疫苗肿瘤疫苗n免疫刺激剂免疫刺激剂n基因治疗基因治疗n单克隆抗体单克隆抗体n小分子靶点药物小分子靶点药物细胞因子（细胞因子（cytokine,CK）CK的分类（按作用方式）的分类（按作用方式）n调节天然免疫的调节天然免疫的CK：qTNF-,IL-1，IL-6，IL-10，趋化因子等，趋化因子等 n调节获得性免疫的调节获得性免疫的CK：qIL-2、IL-4、IFN-、TNF-等等 n作用于造血系统的作用于造血系统的CK：qEPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等等 CK的特点的特点n低分子量蛋白质低分子量蛋白质 n非特异性结合非特异性结合 n自限性和短效性自限性和短效性 n高效性高效性 n多源性多源性 n多效性多效性 n网络性网络性 CK的抗肿瘤作用机制的抗肿瘤作用机制 n诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性疫效应细胞的功能与活性 n抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂 n促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达 n直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡 n抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化 CK临床应用举例临床应用举例nIFN-：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗 nIL-2：晚期黑色素瘤的姑息治疗：晚期黑色素瘤的姑息治疗 nEPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：等：放化疗后骨髓抑制的支持治疗放化疗后骨髓抑制的支持治疗 CK的毒副反应的毒副反应 n流感样症状（多数流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等乏力等n毛细血管渗漏综合征（毛细血管渗漏综合征（IL-2，IL-11）：低血压、浆膜）：低血压、浆膜腔积液、组织水肿等腔积液、组织水肿等n胃肠道反应（胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等）：恶心、食欲减退、呕吐等n神经精神症状（神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等）：抑郁、躁狂、人格改变等n血液学毒性（血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫）：白细胞减少，血小板减少，贫血血n肝肾功能损害（肝肾功能损害（IFN）n骨痛（骨痛（G-CSF）n诱发自身免疫反应（诱发自身免疫反应（IFN等）等）免疫效应细胞免疫效应细胞免疫效应细胞治疗免疫效应细胞治疗n过继性免疫效应细胞治疗，过继性免疫效应细胞治疗，adoptive cellular immunotherapy,ACIq通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的的免疫功能和抗肿瘤的目的免疫效应细胞分类免疫效应细胞分类 n非特异性：非特异性：NK,CIK,LAK等等n特异性：特异性：CTL,TIL等等n中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项目疫治疗项目qCIK、DC、D-CIK、NK、DC-T细胞因子诱导的杀伤细胞细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells,CIKcytokine induced killer cells,CIK）n人外周血单个核细胞在体外用多种人外周血单个核细胞在体外用多种CKCK（如抗（如抗CD3-McAb,CD3-McAb,IL-2,IFN-,IL-1IL-2,IFN-,IL-1等）共同培养一段时间后获得的一群等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞异质细胞n兼具兼具T T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NKNK细胞的非细胞的非MHCMHC限制性限制性杀瘤优点杀瘤优点n增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感胞同样敏感q能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解q能分泌能分泌IL-2IL-2、IL-6IL-6、IFN-IFN-等多种抗肿瘤的等多种抗肿瘤的CKCKq对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案首选方案 CIK细胞的制备细胞的制备肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltration lymphocytes,TILTumor infiltration lymphocytes,TIL）n浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞q从实体瘤组织分离的从实体瘤组织分离的TILTIL在体外经在体外经IL-2IL-2激活后可大量扩增激活后可大量扩增 qTILTIL来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿瘤，具有特异的来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿瘤，具有特异的MHCMHC限限制性溶解肿瘤活性制性溶解肿瘤活性nTILTIL对对IL-2IL-2的依赖性较小的依赖性较小q动物实验表明，其体内抗肿瘤效应比常规动物实验表明，其体内抗肿瘤效应比常规LAKLAK强强50-10050-100倍倍qTILTIL对某些实体瘤治疗已取得疗效对某些实体瘤治疗已取得疗效qTILTIL细胞由于杀瘤谱窄，制备困难，及在收集过程中可能导致的功细胞由于杀瘤谱窄，制备困难，及在收集过程中可能导致的功能改变而限制了其临床应用价值能改变而限制了其临床应用价值细胞治疗临床研究的困难细胞治疗临床研究的困难n个体化制备，难以产业化，缺乏投入个体化制备，难以产业化，缺乏投入n免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）等多，难以确定最佳免疫方案进行等）等多，难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验期临床试验n缺乏能指示临床转归的缺乏能指示临床转归的(免疫免疫)检测指标，检测指标，RECIST、WHO标准不适用标准不适用n辅助治疗，研究周期长辅助治疗，研究周期长,难以重复难以重复n现阶段难以获得高级别的循证医学证据现阶段难以获得高级别的循证医学证据肿瘤疫苗肿瘤疫苗概念概念n肿瘤疫苗肿瘤疫苗：q利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿达到治疗肿瘤或预防复发的作用瘤或预防复发的作用n属于主动免疫治疗属于主动免疫治疗 n抗原佐剂抗原佐剂肿瘤疫苗分类肿瘤疫苗分类n蛋白蛋白/多肽疫苗多肽疫苗n抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗n病毒疫苗病毒疫苗nDNADNA疫苗疫苗n以树突细胞为基础的肿瘤疫苗以树突细胞为基础的肿瘤疫苗n全细胞肿瘤疫苗全细胞肿瘤疫苗肿瘤疫苗设计策略肿瘤疫苗设计策略n选择合适的肿瘤选择合适的肿瘤抗原抗原n选择肿瘤抗原的选择肿瘤抗原的给予方式给予方式 树突状细胞（树突状细胞（DC）DC的制备的制备DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（疫苗在实体瘤治疗中的策略（1）抽抽50ml-60ml外周血外周血 DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（疫苗在实体瘤治疗中的策略（2）刺激自体刺激自体T T细胞产生细胞产生CTLCTL抽抽50ml-60ml外周血外周血CTLCTL 直接杀伤肿瘤肿瘤细胞直接杀伤肿瘤肿瘤细胞 免疫刺激剂免疫刺激剂生物反应调节剂生物反应调节剂（Biological response modifiers,BRM）n一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂n作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子 n主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等BRMBRM临床应用举例临床应用举例n卡介苗卡介苗（BCG）q能导致能导致CK的分泌和的分泌和DC的激活的激活q临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注n短小棒状杆菌（短小棒状杆菌（Corynebacterium Parvum,CP）qG(+)G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用q激活激活MM，增强溶酶体活性，诱导，增强溶酶体活性，诱导IFNIFN和提高和提高NK细胞活性细胞活性n多糖类：香菇多糖、云芝多糖等多糖类：香菇多糖、云芝多糖等 q能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和和NK细胞活性细胞活性n免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核酸等酸等q来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞q促进促进T细胞分化成熟和增强细胞分化成熟和增强T 细胞对抗原的应答反应，增强细胞对抗原的应答反应，增强CTL和和NK细胞活性细胞活性q协助协助T细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤基因治疗基因治疗概念概念n通过对人体遗传物质进行修正、补充或改造以通过对人体遗传物质进行修正、补充或改造以达到治疗疾病的目的，或将遗传物质导入人体达到治疗疾病的目的，或将遗传物质导入人体组织或细胞所进行的疾病治疗组织或细胞所进行的疾病治疗n目前只能用于人体体细胞目前只能用于人体体细胞！基因治疗的策略基因治疗的策略n基因替换基因替换 n基因修饰基因修饰 n基因添加和补充基因添加和补充 n基因封闭基因封闭 目的基因目的基因 n免疫相关基因免疫相关基因 n抑癌基因和癌基因抑癌基因和癌基因 n抗血管生成基因抗血管生成基因 n自杀基因自杀基因 n其它基因其它基因 基因导入方法基因导入方法 n非病毒载体：非病毒载体：q裸裸DNA直接注射直接注射q脂质体共转染脂质体共转染q受体介导基因导入受体介导基因导入n病毒载体系统：病毒载体系统：q逆转录病毒载体逆转录病毒载体q腺病毒载体腺病毒载体q腺相关病毒载体腺相关病毒载