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磁共振引导聚焦超声在精神障碍中的研究应用进展2024摘要经颅磁共振引导聚焦超声是将磁共振成像和聚焦超声相结合的一种新的神经调控技术，具有精准定位、非侵入性的特点且具有多种生物学效应,目前已应用于多种神经精神疾病的干预研究，如强迫症、抑郁症和阿尔茨海默病等，应用前景值得期待。本文中介绍经颅磁共振引导聚焦超声技术的原理以及其在精神障碍中的应用现状。经颅磁共振引导聚焦超声(transcranialmagneticresonance-guidedfocusedultrasound,tcMRgFS)基于磁共振成像技术精准定位脑内靶点，结合聚焦超声技术(focusedultrasound,FUS)产生特定生物学效应可治疗脑部疾病。2016年tcMRgFS被美国食品药品监督管理局批准用于治疗药物难治性特发性震颤(essentialtremor,ET),2018年被批准用于治疗震颤为主型帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)1,2tcMRgFUS也被应用于其他脑部疾病的研究中，如神经性疼痛31癫痫41脑肿瘤5和难治性精神障碍60本文中我们将介绍tcMRgFUS技术的原理、可能的作用机制及其在精神障碍中的应用现状,并讨论其优势局限性以及未来的发展。、tcMRgFUS技术1.tcMRgFUS的超声波聚焦原理：超声波是指振动频率超过20kHz的机械波，通过压缩和膨胀介质传递能量，具有方向性好，穿透力强，能量高等物理特性。超声波虽然在均一介质中传播时方向性较好，但是在不同密度的介质之间传播时会发生方向和波形的改变。应用于脑部时，由于颅骨密度不均一，超声波穿过颅骨后难以在颅内汇聚于同一靶点。颅骨声能衰减系数较大，即在超声波穿越颅骨时，可造成大量能量在颅骨内蓄积，引起颅骨及其周围组织过热甚至产生损伤，而脑内靶点温度达不到治疗标准7由于颅骨上述特性，过去在脑部疾病中应用超声波时，需要移除部分颅骨，大大限制了其使用8针对以上问题，tcMRgFS主要应用3个方法解决:(1)相控阵超声换能器(phased-arrayultrasoundtransducer):1024个超声换能器阵元排列成头盔式超声相控阵，结合术前CT成像获得颅骨特征参数，利用电子相位校正算法调控每个换能器阵元发射的超声振幅和相位，使所有声束聚焦到大脑深部区域同一个靶点，同时抑制颅骨及其附近软组织能量沉积9o(2)结合MRI:依托立体定向MRI热成像技术(stereotacticMR-thermalmapping叩ProaCh)在治疗过程中实时监测靶点温度信息，观测实际颅内热斑与靶点间距离，进一步校正定位，精准控制整个治疗过程，确保热斑不脱离靶点对周围正常组织产生影响10L(3)冷却水循环系统：在超声换能器和颅骨之间，使用脱气水(de-aeratedwater)作为传播介质，确保超声换能器和颅骨之间超声波有效传播，同时脱气水不断循环，带走头皮热量，尽可能减少颅骨及其周围组织热损伤1112.tcMRgFUS的生物学效应：不同频率和强度超声产生不同生物学效应，tcMRgFS技术主要使用高强度聚焦超声(high-intensityfocusedultrasound,HIFU)和低强度聚焦超声(low-intensityfocusedultrasound,LIFU)对疾病进行治疗11,120HIFU生物学效应主要为热效应,多束超声波聚集在一个靶点产生足量热能,升高组织温度,使蛋白质变性,病灶发生坏死，以达治疗目的131对于脑组织，温度为4045。C时产生完全可逆，由§伤;4550可暂时性麻痹中枢神经系统,损伤仍然可逆;温度升高为52-60。(：持续10-20s,脑细胞坏死，产生永久性损伤8,141.IFU可用于开放血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBBLIFU结合静脉注射微泡(microbubbles),主要利用空化效应和机械效应，即在超声波作用下微泡剧烈振动，打开血管内皮细胞处的紧密连接，针对超声施加的区域短暂、可逆地增强血脑屏障通透性15LLIFU还可以利用声能调节神经活动。有研究者使用不同频率的LIFU对健康志愿者视觉皮质进行刺激，诱发脑电图和实时fMRI信号改变，被试者短暂体验到视野弥漫性增亮，显示视觉皮质被激活16oLIFU也可刺激皮质下结构，Badran等17研究显示，UFU可以通过刺激丘脑来调节疼痛敏感性。调节神经活动机制可能是LIFU打开细胞膜上机械门控性离子通道，引起细胞膜去极化180不同频率和强度超声对脑部作用用途有所不同。本文中我们将主要介绍在精神障碍中使用HIFU消融组织以及应用LIFU开放血脑屏障的应用进展。3.tcMRgFUS治疗过程：tcMRgFS使用HIFU进行颅内消融术的治疗过程如下。主要部件包括：MRI设备及患者治疗床、头盔式聚焦超声换能器、冷却水循环系统、前端柜、机柜和操控台。前端柜内含可编程电源模块(programmablepowermodules),用于产生和驱动超声波束。机柜内的电子元件用来控制整个系统运行，操作台供医生制定术前治疗方案和术中操作监测。术前需要评估患者是否适合tcMRgFS基于CT影像学数据,tcMRgFUS系统计算出患者颅骨密度值(skulldensityratio,SDR),衡量颅骨密度均匀性。SDR值越大颅骨均匀性越好，更易达治疗所需温度190美国食品药品监督管理局建议进行tcMRgFUS治疗的SDR>0.45±0.05o治疗前患者头部备皮后,在头钉固定位置进行局部麻醉，佩戴立体定向头架及硅凝胶膜，头部固定在治疗床后，连接头盔式换能器，运行冷却水循环系统。治疗中消融程度由超声能量、功率持续时间来控制，靶点确定后施加数次超声治疗，使最高温度和持续时间达造成永久性损伤标准，即完成靶点消融20靶点确定和监测：(1)坐标定位：结构像MRI结合图谱空间定位坐标或利用解剖结构定位来获取靶点位置22J,测量计算机模拟焦点与治疗靶点差值，调整头架降低差值。(2)电子校正：先用低能量超声将瞄准靶点温度升至40-45oC,MRI热成像技术测量超声颅内汇聚点与计划靶点之间距离，并用计算机校正超声聚焦点。(3)临床评估：进一步升高超声波输出能量，控制靶点温度50。&患者在手术过程中处于清醒状态，临床评估观察治疗效果及有无损伤关键运动或感觉神经结构，及时发现可逆不良事件，进行位置调整，避免消融相关副作用8,23,240术后可给予脱水药物以减轻消融灶周围水肿,并复查头颅MRI观察消融灶有无异常情况。二、tcMRgFUS在精神障碍中的应用1.HIFU:目前精神障碍临床研究主要应用HIFU消融双侧内囊前肢治疗难治性强迫症和难治性抑郁症。强迫症和抑郁症静息态和任务态fMRI研究显示，患者额叶-纹状体-丘脑-皮质边缘环路异常高功能活动25环路中眶额叶皮质和扣带回的白质纤维投射到腹侧纹状体和背内侧丘脑，在内囊前肢(anteriorlimboftheinternalcapsule,ALIC)交汇，双侧内囊前肢消融术选择性破坏了白质纤维交汇点，减少了环路激活，可能有治疗效果260tcMRgFUS在强迫症中的应用：2018年Kim等27报道11例强迫症患者进行双侧内囊前肢消融术后2年随访结果，治疗前患者耶鲁-布朗强迫症状量表(Yale-BrownObsessive-CompulsiveScale,Y-BOCS)评分28分，术后第1周强迫症状开始出现改善，随访至24个月时6例患者有效2例患者部分有效,1例患者完全缓解(Y-BOCS评分12分X患者抑郁和焦虑症状也明显改善，不良反应可见术后头痛、恶心呕吐和头晕，短暂轻微，没有发生严重不良反应。患者认知功能未出现下降，部分有所改善。Germann等28进一步研究了这些强迫症患者治疗1年后的MRI结构像和Y-BoCS变化百分比之间的关系，在内囊前肢背侧前区发现一个与临床表现改善最相关的区域Talairach坐标为×=±14.5(±1mm),y=7(±2mm),z=6(±1mm),该区域消融程度与治饱J果相关。这个发现可能有助于进一步改进HIFU治疗强迫症靶点。2020年,DaVidSOrl等29报道6例重度难治性强迫症患者进行双侧内囊前肢消融术后1年随访结果，患者Y-BoCS评分从治疗前(33.0±7.6)分降至(22.0±8.9)分，4/6的患者治疗有效，生活质量得到改善。而PET成像研究检测显示双侧内囊前肢消融术后，患者颠中回、中央回、右额中回、右后扣带回和皮质下结构(杏仁核、海马、壳核)葡萄糖代谢下降,提示手术影响脑内代谢水平。近期有研究报道1例患有严重侵入性音乐幻听的强迫症患者，行双侧内囊前肢消融术，术后强迫症状及社会功能获得显著改善30tcMRgFUS在抑郁症中的应用：2018年Kim等31报道1例药物、心理和电休克治疗均无效的难治性抑郁症患者，患者接受双侧内囊前肢消融术后，在1年观察期间汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionRatingSCale,HAMD)评分明显持续改善。DaVidSon等29报道双侧内囊前肢消融术对6例抑郁症患者临床和神经影像学的影响，并完成12个月随访，研究结果显示1/3的患者生活质量改善，符合治疗有效标准。研究者通过对患者治疗前静息态fMRI扫描结果进行分析发现，治疗有效和无效患者有3处脑功能连接存在显著差异，分别为右侧腹侧纹状体与右侧海马后部、左侧背侧壳核与左侧枕叶皮质以及左侧背侧壳核与左侧中央后回。2.LIFU:LIFU开放血脑屏障在精神疾病中的作用备受关注。血脑屏障作为脑组织和血液间物质交换的屏障，开放血脑屏障有助于清除脑内代谢产物32阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的病理特征之一是细胞外B淀粉样蛋白(amyloid,A)斑块沉积33,而增加血脑屏障的通透性，有利于A附排出320由于血脑屏障阻止了近98%的药物作用于中枢神经系统，因此开放后将有助于药物进入脑组织进而发挥作用340利用LIFU开放血脑屏障治疗AD是当下研究热点。第一个由LIFU介导的人类血脑屏障开放研究中，针对5例AD患者背夕M则前额叶皮质(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)实现了局部、短期(少于24h)的血脑屏障开放。该研究中患者耐受性良好，没有出现严重不良反应350Park等36对中重度AD患者进行了开放血脑屏障的干预研究，经过2次治疗后，患者额叶AB沉积减少，神经精神症状短暂改善，但该研究中还缺乏认知改善的证据。ReZai等37针对10例轻度AD患者进行多次额叶、顶叶、海马体和内嗅皮质血脑屏障开放研究，并且增大了血脑屏障的开放面积，研究结果显示，与对照组相比，患者组开放血脑屏障后未发现认知功能恶化加剧，与自身基线时相比，LIFU聚焦部位的A所减少，并且受试者均未发生严重不良反应，仅1例患者出现海马体水肿,但72h内消退。多项临床前实验中使用LIFU结合静脉微泡作为给药方式,以提高药物疗效，治疗后AD模型小鼠脑内病理改变减少,认知功能改善38,39,40,41JO最近，Xhima等42使用神经生长因子类似物D3结合MRI介导的FUS给药，可有效减轻小鼠脑中胆碱能神经元变性和淀粉样变性,增加海马神经发生，促进其认知功能恢复。三、KMRgFUS在精神障碍中应用的优势和存在问题tcMRgFUS的优势是精准定位和避免开颅手术损伤。应用坐标定位、电子校正和临床评估XcMRgFUS可以实时观测靶点聚焦情况。Moser第9发现tcMRgFUS平均靶点精度小于1mmo与神经精神外科手术放射性伽马刀(gammakniferadiosurgery,GKRS)和深部脑刺激(deepbrain