第一章卤化反应.ppt
药物中间体的合成药物中间体的合成Synthesis of Drug intermediate NH2O1245OHNH23NOHClOONHFNHNNH2OH622000RMB/kg30000$/kg25000RMB/kg50000$/kg130000RMB/50g28000RMB/250g学好药物中间体合成是很有钱途学好药物中间体合成是很有钱途的！的！两点个人能力体现：两点个人能力体现：一：知道用什么方法去合成一个产品一：知道用什么方法去合成一个产品二：知道怎样去合成一个产品，知道具体操作方二：知道怎样去合成一个产品，知道具体操作方法法 a:a:原料及用量；原料及用量；b b：反应的条件；：反应的条件；c:c:实验实验步骤；步骤；d:d:纯化分离方法；纯化分离方法；HONHO对乙酰氨基苯酚第一章第一章 卤化反应卤化反应氟化反应氟化反应:氟化试剂通常很危险，但是氟化产氟化试剂通常很危险，但是氟化产品很贵，发展安全的氟化试剂是难点也是热点品很贵，发展安全的氟化试剂是难点也是热点氯化反应氯化反应:POCl3,SOCl2,NCS溴化反应溴化反应:Br2,NBS,HOBr or HBr+H2O2碘化反应：碘化反应：I2,NIS,第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃和卤素的加成反应一、不饱和烃和卤素的加成反应1.1.卤素对烯烃的加成卤素对烯烃的加成由于碳碘键的不稳定性，在光照由于碳碘键的不稳定性，在光照下易断裂，回到原来的烯烃。下易断裂，回到原来的烯烃。CF3CF=CFCF3F2/N2-77/7.5hCF3CF2CF2CF3+(53%)(20%)(1:11)F3C CF2CF CF3F3C CF2CF CF3HCH3H3CHHICH3IH3CHHCH3H3CHI2/hvC3H8/42oChv25oC氯或溴对烯烃的加成氯或溴对烯烃的加成用氯气做反应在化工厂用的多，但是实验室用用氯气做反应在化工厂用的多，但是实验室用的不多，液溴在实验室和工厂使用比较广泛，的不多，液溴在实验室和工厂使用比较广泛，但液溴的成本较高但液溴的成本较高Cl2CH2Cl2/0 oCPh-CH=CH-CH3Ph-CH-CH-CH3Cl ClBr2CH2Cl2/0 oCPh-CH=CH-CH3Ph-CH-CH-CH3Br Br反应投料表：反应投料表：Br2CH2Cl2/0 oCPh-CH=CH-CH3Ph-CH-CH-CH3Br BrFFWgmmolII11811.8100d:0.91,13 mLBr2160d:3.12,5.4mL10516.8C9H10CH2Cl2150 mLIIIIyield:-%注意事项：注意事项：1 1：别让溴蒸汽接触到人，：别让溴蒸汽接触到人，在通风好的地方实验；在通风好的地方实验；2 2：用过液溴的：用过液溴的容器应用容器应用NaNa2 2SOSO3 3溶液处理溶液处理 10 mL烯烃，磁子及烯烃，磁子及250 mL CH2Cl2加入加入到到500 mL三颈瓶中，冰浴冷却至零度，开始三颈瓶中，冰浴冷却至零度，开始搅拌，然后往体系中慢慢滴入搅拌，然后往体系中慢慢滴入5.4 mL Br2，15分钟后分钟后TLC跟踪反应至原料消失，停止反跟踪反应至原料消失，停止反应，往体系中通应，往体系中通N2吹跑吹跑HBr，然后加入，然后加入10%Na2SO3溶液溶液100mL，分液，有机相减，分液，有机相减压浓缩压浓缩，得到粗产品液体。如果需要高纯度，得到粗产品液体。如果需要高纯度的产品，粗产品还得减压蒸馏。的产品，粗产品还得减压蒸馏。实验操作：实验操作：冰水混合物N2进气温度计Br2主原料，溶剂NaOH and Na2SO3实验装置：实验装置：OHOHOHOHBrBr(R)-BinolBr2,CH2Cl2-78 oC,2 h,95%SiC6F13C6F13C6F13HCH2Cl2,RTBr2SiC6F13C6F13C6F13BrBrBr2 2在合成中的应用：在合成中的应用：实案分析实案分析NMeOClCOOHNMeOClCOOHBrabBr2CH3COONa/AcOH80 oCNMeOClBrBr实案分析实案分析NMeOClCOOHNMeOClCOOHBrabcdSOCl2Et3NCH3OHNMeOClCOOCH3NMeOClCOOCH3Br2BrLiOHTHF/H2O80 oCCH3COONa/AcOH85%思考题：思考题：产品要求产品要求:97%:97%以上纯度，以上纯度，自己设计方法及实验方案自己设计方法及实验方案SiCH3H3CHOSiCH3CH3O SiCH3CH3CH3Ph3CCH=CH2Br2CCl4+Ph3CC-CH2BrPh2C=CCH2Br(20%)(23%)BrPh有时可发生重排：有时可发生重排：重排必要条件：双键旁边连有季碳重排必要条件：双键旁边连有季碳亲核溶剂参与的反应亲核溶剂参与的反应溶剂为溶剂为H H2 2O O，RCOOHRCOOH，ROHROHBr2CH3COOH,RTBrBrOAcBr+68%32%添加LiBr84%16%该反应用处不大，选择性不高，产该反应用处不大，选择性不高，产物提纯不方便物提纯不方便2.2.卤素对炔烃的加成卤素对炔烃的加成溴化锂的作用溴化锂的作用:增加增加 Br-的浓度，减少副反应。的浓度，减少副反应。Br2/LiBrCH3COOH,RTBrCH3BrBr+98%2%CH3BrCH3HCC CH2OHI2/hvCCl4/R.T.,14hCCCH2OHIIH75%反式加成，可制备反式二卤代烯烃反式加成，可制备反式二卤代烯烃二、不饱和羧酸的卤内酯化反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应CH2COOHI2/KI/NaHCO3H2O,r.t.,4hOOIHCH2COOHI2/KI/NaHCO3H2O,r.t.,4hOOCH2I碘内质化反应碘内质化反应优先生成五元环，也可生成大环优先生成五元环，也可生成大环有机合成常用来构建大环内酯有机合成常用来构建大环内酯三、不饱和烃与次卤酸、三、不饱和烃与次卤酸、N N卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应1次卤酸为卤化剂次卤酸为卤化剂1520Cl2/NaOH/H2OHgCl2/OHCl(7073%)反式加成反式加成马氏定位法则：卤素加在取代基较少的一马氏定位法则：卤素加在取代基较少的一边边次卤酸叔丁酯为卤化剂次卤酸叔丁酯为卤化剂t-BuOHNaClO/AcOHCl2/NaOH/H2O1520 oC,0.5ht-BuOCl芳香羧酸芳香羧酸吸电子取代的芳香羧酸吸电子取代的芳香羧酸无取代的芳香羧无取代的芳香羧酸酸给电子的芳香羧酸给电子的芳香羧酸OHOSOCl2heat,1hClO+SO2+HCl氯化亚砜是制备酰氯的首选试剂氯化亚砜是制备酰氯的首选试剂沸点低，产品容易纯化，而且反应干净，沸点低，产品容易纯化，而且反应干净，无副产物残留无副产物残留2.2.羧酸和草酰氯的反应羧酸和草酰氯的反应POCl3(COOH)2PCl5(COCl)2(COCl)2(COOH)2+2 RCOOH+2 RCOCl+CO2 +CO +H2O对酸敏感的分子对酸敏感的分子(COCl)2OOHCOOHOOHCOOKKOHEtOHOOHCOClPhH/r.t.反应条件温和，反应条件温和，二、羧酸的脱酸卤置换二、羧酸的脱酸卤置换OOMeOOHAgNO3/KOHr.t.OOMeOOAgBr2/CCl4heat,1hOOMeBr54%O2NCOOAgBr2/CCl4heat,1hO2NBr79%HunsdrieckerHunsdriecker反应，间接法制备卤代化合物反应，间接法制备卤代化合物第六节第六节 其他官能团的卤置换反应其他官能团的卤置换反应 一一:卤代物的卤素交换卤代物的卤素交换ClNO2NO2NaI/DMFheat,15 minINO2NO2NO2Br3CSbF355oC-meltNO2F3C制备碘代物和氟代物制备碘代物和氟代物二二:磺酸酯的卤素置换磺酸酯的卤素置换CHCH3 3SOSO2 2Cl,CHCl,CH3 3C C6 6H H4 4SOSO2 2ClClOMOMOMOMCH2OHOMOMOMOMCH2Bri)MsCl,Et3N,Tolune/Acetate,1.5 hii)LiBr,DMF,92%OMOMOMOMOMOMOMOM(R)-Binol1)BuLi,THF,5h,0-rt2)BrCF2CF2BrBrBuLi,2.2eq.双取代BuLi,1.1eq,单取代OMOMOMOMBrBr80%三、卤素和金属有机试剂的交换反应三、卤素和金属有机试剂的交换反应OMOMOMOMOMOMOMOM(R)-Binol1)BuLi,THF,5h,0-rt2)I2IOMOMOMOMII用用I I2 2的的THFTHF溶液，只得到单取代产物溶液，只得到单取代产物双取代产物，必须用单质碘效果才好双取代产物，必须用单质碘效果才好CCl4,reflux,20hIClNFFCOOMeNFFICOOMeSiCCl4,reflux,20hIClNFFCOOHNFFICOOHSiyield：40%yield：90%四、重氮盐化合物的卤置换反应四、重氮盐化合物的卤置换反应+-HX/CuXArX +N2SandmeyerCu/HX :GattermannArN2 XNO2O2NNH21.NaNO2/H2SO4/40,0.5 h2.CuCl/HCl/80,20 minNO2O2NCl(74%)OHBrOOHBrOHNH2ONaNO2/HBrH2OL-valineNH2NaNO2/HCl05N2 ClKI/H2Or.t.I手性卤代酸的制备手性卤代酸的制备
