调节性T细胞在帕金森病发病机制中的作用.docx

调节性T细胞在帕金森病发病机制中的作用韩博雅李炳翰范少凯刘斌华北理工大学附属医院神经内一科(河北省唐山市063000)基金：2019年河北省政府资助临床医学优秀人才培养项目计划2019(46)作者简介：韩博雅，医师，在读研究生，研究方向：帕金森病E-mail:.通讯作者：刘斌，硕士，主任医师，教授，研究生导师。E-mail:摘要：调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)是一类具有免疫调节功能的CD4+T细胞亚群，具有免疫无反应性及免疫抑制性，通过抑制自身T细胞免疫反应，降低抑制性细胞因子的生成，减轻神经系统免疫炎症反应。调节性T细胞在帕金森病(ParkinSOIrSdiSease,PD)发病机制中起重要作用，但具体机制仍然不明确，本文就Tregs细胞在PD发病机制中的研究进展进行综述。关键词：调节性T细胞；帕金森病；免疫炎性反应TheroleofregulatoryTcellsinParkinson,sdiseaseHANBo-ya,LIBig-han,FANShao-kai,LIUBin*DepartmentofNeuroIogyjAffiIiatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechology(TagShan063000,HebeiProvincetChina)Abstract:regulatoryTCeIIs1TregsareasubgroupofCD4+Tcellswithimmuneregulationfunction,whichareimmunenoreactiveandinhibitingtheimmuneresponseofTcells,theyreducethegenerationofinhibitorycytokinesandreducetheimmuneinflammatoryofthenervousatoryTcellsplayanimportantroleinthepathogenesisofParkinson,sdisease(PD),butthespecificmechanismisstillarticlereviewstheresearchprogressofTregscellsinthepathogenesisofParkinson,sdisease(PD).Keywords:regulatoryTcells,Parkinson,sdisease,theimmuneinflammatory帕金森病(Parkinson1Sdisease,PD)主要的病例机制是由于中脑黑质致密部多巴胺(DA)能神经元变性坏死、残存的神经元细胞多巴胺的生物合成能力下降所致，其病因与发病机制较复杂,且目前尚不完全清楚。除了线粒体功能紊乱、氧化应激及蛋白降解异常等被广泛研究的病理机制外，免疫炎性反应也参与了PD的发生发展过程。调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)是一类调控自身免疫反应的辅助型T(helperT,Th)淋巴细胞亚群，它具有免疫无反应性与免疫抑制性，通过抑制自身T细胞免疫反应降低抑制性细胞因子的生成，从而减轻神经系统免疫炎症反应。所以TregS在帕金森病(PD)发病机制中起着尤为重要作用，但具体机制仍然不明确，本文就Tregs细胞在PD发病机制中的作用研究进展进行综述，以便为帕金森病的预防、治疗提供依据。1. Treg细胞概述SakagUChi等在1995年将CD4+CD25+T细胞输入胸腺切除的小鼠,实验显示小鼠并未发生自身免疫性疾病，证明Treg细胞具有免疫调节作用，将其命名为Treg细胞。Treg细胞按其功能划分为自然调节性T细胞(naturalTregS)和适应性调节性T细胞(inducedTregs)。Treg细胞是一类具有免疫调控机制功能的一类细胞亚群，其主要分泌转化生长因子伙TGF-P)、白介素10(IL-IO)等。当机体无炎症损伤的条件下，免疫系统产生的TGF-Pl具有抑制效应T细胞的增殖的作用，诱导Treg细胞表达，维持机体的免疫耐受。当机体存在感染或是炎症的时候，急性期的IL-6大量表达，抑制Treg细胞的增殖，并与TGF-01一起诱导Thl7的细胞分化,介导机体免疫炎症反应。Treg细胞具有免疫无反应性、免疫抑制性两大特征。Treg细胞的免疫无反应性表现为即使在TCR(Tcellreceptor)信号和IL-2的共同刺激下增殖能力也很低；Treg细胞的免疫抑制特性表现为，具有抑制T细胞的增殖分化、阻碍抗原提呈细胞(antigen-presentingcells,APO的抗原提呈作用、直接介导靶细胞死亡久体外实验表明，TGF-IL-2与视黄酸可以促进Treg细胞生长、分化、发育。鞘氨醇I-磷酸受体1(SlPl)通过激活下游Akt-mTOR激酶，阻断Treg细胞的分化。其免疫表型为CD4+CD25+CD127-或CD4+CD25+Foxp3+l61oTreg细胞的细胞膜高表达膜抗原CD25和核转录因子叉头蛋白p3(forkheadboxp3,Foxp3),并且FoXP3对于维持Treg细胞的免疫抑制功能有重要作用。Treg细胞功能缺陷的小鼠更容易患自身免疫炎症性疾病，将正常小鼠Treg输入缺陷小鼠体内可抑制小鼠自身免疫炎症疾病的发生。其他实验表明Foxp3基因敲除后小鼠的Treg细胞不能发挥其正常的免疫抑制作用，从而更容易发生自身免疫炎症性疾病。Treg细胞活化后可抑制T细胞的活化与增殖并且进一步抑制效应性T细胞表达细胞因子。在FoXP3的C端存在叉状结构，其与DNA结合科抑制靶基因的表达，使肿瘤坏死因子(TNF).IL-2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等促进炎症相关因子表达下调。IL-IO作为主要诱导树突细胞凋亡、分化，并削弱其抗原提呈能力的Treg细胞主要效应因子，可以下调CD80和CD86等共刺激分子，干扰T细胞进而发挥强大的免疫抑制功能。由此可见Treg细胞可以达到使免疫应答下调、维持自身免疫耐受、抑制自身免疫炎症反应等作用。2. TregS在帕金森病发病机制中的作用动物实验研究表明，如果将PD患者体内分离到的Treg细胞转移到正常人体内，则Treg细胞可以使效应T细胞的功能降低，在PD疾病的进展过程中Treg细胞可能存在功能障碍，将CD3激活的Treg细胞转移到MTPT诱导的小鼠体内，对黑质纹状体和神经的保护明显。Treg细胞的保护作用机制是抑制小胶质细胞的氧化应激和炎症反应。在MTPT制造的PD动物中，诱导Treg细胞反应可以减轻小胶质细胞的激活，从而促进神经元的存活网。在动物试验中，TregS也可减弱T辅助性(TheIPer,Th)17细胞导致的黑质纹状体多巴胺能神经元的退行性改变四。Treg细胞通过释放IL-10、TGP-,诱导细胞凋亡耐受、抑制效应T细胞的作用。在6-0HDA制造的PD动物模型中，利用病毒载体将IL-Io注入PD大鼠体内，可以显著改善多巴胺能神经元的损伤与缺失。Treg细胞还可以促进星形胶质细胞产生相关因子，从而保护神经元网。Treg细胞可以抑制小胶质细胞的炎性反应、分泌抗炎因子(IL-10、TGP-)来实现神经保护ROSenkranZ等的研究则发现,随着PD患者年龄的延长,PD患者体内的Treg细胞的活性下降，从而表明Treg细胞的活性和数量与PD的病程相关1皿。将蜂毒注射入MTPT诱导的小鼠体内，可以有效阻止DA神经元退行性改变，进而具有神经保护作用，蜂毒的这一作用归功于它可以增加小鼠体内CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞数目1,31o这些研究表明TregS可能参与PD的发病过程，Treg细胞在PD的不同的疾病阶段可能具有不同的作用。Tregs在帕金森病发病中的可能机制：1)PD患者多巴胺能神经元变性的过程中聚集和硝化的-syn可以介导小胶质细胞的激活，小胶质细胞激活后会分泌TNF-a、IL-6、IL-Ia、IL-（3、IFN-等炎性因子，激活后的炎性因子介导NO、自由基的产生，干扰Treg细胞的增殖和活性，导致Treg细胞比例降低。2）在PD患者的病程中黑质多巴胺大量丢失会导致黑质纹状体末端Dl样受体超敏和功能上调。通过DI样受体多巴胺抑制Treg细胞的活性、粘附、转移的能力。可以导致效应T细胞功能升高，例如Thl7细胞数量、功能增强，就会加重多巴胺神经元的变性、坏死，进一步促进a-syn的聚集，而Treg细胞数目减少，减轻Thl7介导的炎症反应的能力减弱，并产生级联反应，导致多巴胺神经元凋亡。3）神经元变性后继发的一系列氧化应激反应使皮质、纹状体、丘脑底核、黑质通路中兴奋性的神经递质作用增强，作用上调，导致Treg细胞功能及活性下降。4）随着PD病程的进展聚集的a-syn从濒临死亡的神经元中释放出来，激活小胶质细胞可以促进其活化，而小胶质细胞会释放神经因子，包括细胞因子、前列腺素、活性氧族等其中产生的一氧化氮和超氧化物，快速反应生成的过氧亚硝酸盐，它可以穿过细胞膜，导致3-硝基络氨酸（3-Nitro-Tyrosine,3-NT）的形成、DNA损伤、线粒体抑制或是脂质过氧化【。活化的细胞因子、TNRa通过损耗多巴胺能神经元内源性的氧化物，如谷胱甘肽等物质使神经元抗氧化能力减弱产生ROS、NO、过氧化物等通过氧化应激反应损伤神经元，进一步放大炎症反应【。5）随着Thl7细胞的增多，其对Treg细胞的抑制作用增强，而Thl7细胞分泌的细胞因子可以促进Thl7细胞的分化、增殖，抑制Treg细胞的分化。目前关于Treg细胞的研究仍较少，当Treg细胞对神经元的保护作用可能为PD的治疗提供了一种新机制。3. .小结目前Treg细胞在PD发病中的机制并未完全阐明。但是从中可以发现，Treg细胞对神经系统的保护作用不容忽视。Treg细胞在PD中表达减少其分泌细胞因子IL-10、TGF-有所降低，从而说明Treg细胞与PD的发生、进展有一定关系。通过对Treg细胞在PD发病中作用的进一步研究，探索其在PD中的作用机制，必将给PD的治疗提供了更有效的控制靶点。参考文献1 SakaguchiS,SakaguchiN,AsanoM,etal.Immunologicself-tolerancemaintainedbyactivatedTcellsexpressingIL-2receptoralpha-chains(CD25).Breakdownofasinglemechanismofselftolerancecausesvariousautoimmunediseases.J.TheJournalofImmunology,1995,155(3):1151.2 WangY,ZhengZ,ZhuX,etal.TheameliorationofcompositetissueallograftrejectionbyTIM-3-modifieddendriticcell:RegulationofthebalanceofregulatoryandeffectorTcellsJ.ImmunologyLetters,2016,169:15-22.3 IlkoKastirrSMMP.IL-21IsaCentralMemoryTCell-AssociatedCytokineThatInhibitstheGenerationofPathogenicTh1/17EffectorCellsJ.TheJournalofImmunology,2014,193(7):3322-3331.4 RudenskyAY,CampbellDJ.InvivositesandcellularmechanismsofTregcell-mediatedsuppressionJJ.Journalo