药物涂层球囊的临床应用进展.docx

药物涂层球囊的临床应用进展摘要：自介入心脏病学之父AndreasGruentzig教授于1977年完成首例经皮冠状动脉腔内血管成形术(PerCUtaneoUStransluminalcoronaryangioplasty,PTCA)起1,开启了冠状动脉狭窄非外科治疗新时代，当时PTCA术后冠脉再狭窄率高达30%50%,被认为只是推迟心脏旁路移植术的一种方法。随着金属裸支架(baremetalstent,BMS)及药物洗脱支架(drug-elutingstent,DES)的出现/经皮冠状动脉介入(PerCUtaneoUScoronaryintervention,PQ)技术经历了从PTCA到BMS再到DES时代的变迁，特别是DES的临床应用使得冠脉再狭窄率显著下降至5%10%2。随着临床研究的深入,支架框架和载药载体的永久存留会继发一系列血管壁的病理生理过程，并且冠脉内异物的植入也导致一部分患者心理上的负担甚至焦虑抑郁的出现，影响患者的预后34。随着PQ技术的进一步发展，冠脉介入无植入的新理念因运而生，其中药物涂层球囊(drug-coatedballoonlDCB)是目前最成熟的无植入介入技术。本文就DCB的发展历程、冠脉介入应用现状及未来展望展开综述。英文摘要：SinceprofessorAndreasgruentzigrthefatherofinterventionalcardiology,completedthefirstcaseofpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty(PTCA)in19771,aneweraofnon*surgicaltreatmentofcoronaryarterystenosiswasopened.Atthattime,therestenosisrateofcoronaryarteryafterPTCAwasashighas30%50%,whichwasconsideredasonlyamethodtodelayheartbypassgrafting.Withtheemergenceofbaremetalstent(BMS)anddrug-elutingstent(DES),percutaneouscoronaryintervention(PCI)technologyhasexperiencedachangefromPTCAtoBMSandthentodes.Especially,theclinicalapplicationofDeshassignificantlyreducedthecoronaryrestenosisrateto5%-10%2.Withthedeepeningofclinicalresearch,itisfoundthatthepermanentretentionofstentframeworkanddrug-loadedpolymercoatingwillleadtoaseriesofpathophysiologicalprocessesofvascularwallfandtheimplantationofforeignbodiesinthecoronaryarterywillalsoleadtothepsychologicalburdenofsomepatientsandeventheemergenceofanxietyanddepression,affectingtheprognosisofpatients3-4.WiththefurtherdevelopmentofPCItechnology,thenewconceptof"coronaryinterventionwithoutimplantation"comesintobeing,inwhichdrug-coatedballoon(DCB)isthemostmaturenonimplantationinterventionaltechnology.ThisarticlereviewsthedevelopmentofDCB,thecurrentsituationandfutureprospectsofcoronaryintervention.关键词：药物涂层球囊经皮冠状动脉介入无植入综述内容：1 .DCB的发展历程药物涂层球囊概念最早由1991年HarVeyWolinSky5提出，但因为球囊携带的药物与病变接触时间有限，且血管组织壁对药物摄取的效率也有很大差异并没有受到广泛重视。直到1997年Axel首次证实单次紫杉醇暴露可持续抑制血管平滑肌细胞(SMC)的迁移和增殖6,药物涂层球囊迎来自己第一次飞跃，且目前大多数药物涂层球囊抗增殖药物均为紫杉醇。随着2003年Scheller在猪冠状动脉内验证了局部紫杉醇和碘普罗胺给药预防支架内再狭窄(in-stentrestenosis,ISR)的疗效7,DCB在临床应与治疗ISR被逐渐重视，越来越多的人开始研究药物涂层球囊。随着研究的深入，越来越多的新技术被开发。2009年3月德国B.BRAUN公司率先推出第一款DCB(SeQuentPlease)并获得欧洲药品管理局认证。2 .DCB应用于支架内再狭窄(in-stentrestenosis,ISR)的进展尽管第二代DES世代的发展和抗再狭窄性能的提高，支架内再狭窄(ISR)仍然是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)失败的主要原因2o目前DCB作为一种治疗ISR新技术已获得欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会(ESC/EACTS)证据等级IA和药物涂层球囊临床应用中国专家共识的推荐8。在2017年美国TCT大会公布的一项多中心随机非劣性试验中纳入了278例金属裸支架及DESTSR患者,1:1随机分为SeQuent®Please紫杉醇涂层球囊治疗组和XienCe®依维莫司洗脱支架治疗组，主要终点为6个月时的最小官腔直径(minimallumendiameter,MLD)。结果显示DCB在6个月时的MLD不劣于DES,DES的晚期管腔丢失(latelumenloss,LLD抵消了其在术后带来的即刻获益，DCB和DES两组在靶血管血运重建（targetvesselrevascularization,TVR）等临床终点上也无差异。进一步证实DCB应用于ISR当中能使患者获益。但在最近发表的一篇荟萃分析10提示DCB治疗BMS-ISR及DES-ISR显示出不同的疗效区别。该荟萃分析纳入10个比较DCB血管成形术和重复DES植入治疗冠状动脉ISR的随机临床试验,总共710例BMS-ISR患者（722个病灶）和1248例DESTSR患者（1377个病灶），主要疗效重点为3年后靶病变血管重建（targetlesionrevascularizition,TLR）及安全重点为3年内全因死亡、心肌梗死或靶病变血栓形成的复合体。结果显示：在BMS-ISR患者中，在主要疗效2%比10.2%；风险比HR：0.83；95%可信区间信口：0.51到1.3可和安全终点（8.7%比7.5%；HR：1.13；95%CI:0.65到1.96）方面没有显著差异。在DESTSR患者中，DCB血管成形术的主要疗效终点风险高于重复DES植入者（20.3%vs13.4%；HR：1.58；95%CI:1.16至2.13）,而主要安全终点的风险在数值上较低（9.5%vs13.3%；HR：0.69；95%CI:0.47至1.00）。无论采用何种治疗,BMS-ISR与DES-ISR相比，TLR的风险较低（9.7%比17.0%；HR：0.56；95%CI:0.42-0.74）,但不同ISR类型之间的安全性没有显著差异。在另外一篇荟萃分析11也得出相似的结果，造成这种差异的原因可能是患者存在对抗增殖药物的抵抗及BMS-ISR和DES-ISR亚群新动脉粥样硬化的特殊组织病理学12-13和时间特征有关14。3 .DCB应用于冠状动脉小血管病变（SmallVeSSeldiSeaSe,SVD）的进展冠状动脉小血管（直径2.25-2.8mm）因其官腔较小，植入支架后发生再狭窄的几率仍较高。RESTORESVDCHINA试验15是国内DCB对比新一代DES应用于小血管病变的前瞻性、多中心的随机对照研究，共纳入230名受试者随机分为RESTORYDCB组（116例）和RES0LTEIntegrityDES组（114例），主要终点为9个月节段内直径狭窄百分比。结果显示DCB组9个月节段内直径狭窄百分比为29.6±2.0%,DES组为24.1±2.0%,差值的单侧97.5%置信限为10.9%,与DES相比达到非劣性（p<0.001）,且DCB组的1年靶病变失败率于DES组相似（4.4%比2.6%,P=O.72）。与DES相比，DBC治疗冠脉小血管病变的具有非劣性，且因冠脉无植入为进一步处理后续病变保留了机会。在治疗冠脉小血管疾病一项随机、非劣性的3年临床随访研究16当中，883名接受评估的患者中，758名（86%）患者被随机分配到DCB组（n=382）或DES组（n=376）,Kaplan-Meier评估DCB组和DES组的主要不良心脏事件发生率均为15%（危险比HR：0.99,95%CI：0.68-1.45；p=0.95）、心脏性死亡（KaPlan-Meier评估为5%VS4%,HR：1.29,95%CI:0.63-2.66；p=0.49）、非致命性心肌梗死（KaPlan-Meier评估为6%,HR：0.82,95%CI:0.45-1.51；p=0.52）、TVR（两者KaPIan-Meier评估均为9%,HR：0.95,95%CI:0.58-1.56；p=0.83）oDCB与DES组全因死亡率相似（KaPIan-Meier估计为8%,HR为1.05,95%Cl为O.62-L77；p=O.87)。显示出DCB治疗冠脉小血管疾病在安全性及有效性不劣于DESoPiccoleto试验17是一项多中心、前瞻性随机对照试验，共有232名新发SVD患者，随机分成DCB组和DES组，主要研究终点是6个月时的病变内晚期管腔丢失(Iatelumenloss,LLL),次要终点是最小管腔直径，血管造影随访时直径狭窄百分比，以及12个月后主要不良心脏事件的发生。结果显示DCB组LLL值明显低于DES组(O.04vs0.17mm；P=O.001,P=O.03),DCB组与DES组管腔狭窄百分率和最小管腔直径无显著差异。在12个月的临床随访中，DES组和DCB组的主要不良心脏事件的发生率分别为7.5%和5.6%(p=0.55)oDES组自发性心肌梗死(4.7%vs.1.9%；p=0.23)和血管血栓形成(L8%vs.0%;p=0.15)的发生率较高。许多证据都显示出DCB在小血管病变展现出不劣于DES甚至优于DES的临床效果。4 .DCB应用于冠脉分叉病变的进展冠状动脉分叉病变一直是Pcl治疗的难点，目前单支架provisionalT技术仍是分叉治疗的第一选择18。双支架技术包括经典Crush、DK-CrUsh、Culotte技术以及V支架技术等19-20。对于大部分分叉病变的治疗原则是主支支架植入+近端优化技术，必要时分支支架植入，与单独主支植入支架相比，额外的边支植入支架未能显示出更好的造影或临床随访结果21。PEPCADV分叉病变研究22显示DCB治疗分叉病变具有可行性。目前DCB应用于分叉病变的临床证据较少，并不能取代DES在分叉病变的地位。PEPCAD-BIF试验23是将64例分叉病变（medina分型0,0,1、0,1,0或0,1,1）,侧支直径2mm-3mm（包括自然分叉病变，主支近端无病变）患者通过与扩张处理后随机分为DCB组及单纯球囊血管成形组（pla