第02章药物代谢动力学.ppt

第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 内容提要第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第三节第三节 房室模型房室模型 第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量教学基本要求 掌握：膜两侧掌握：膜两侧pHpH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（速率常数（K K）、半衰期（）、半衰期（t t1/21/2）、消除率（）、消除率（ClCl）、稳态血浓）、稳态血浓(Css)(Css)等的药理学意义及其表达公式。等的药理学意义及其表达公式。熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。Definition Definition 体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokinetics PharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第第 一一 节节 第二章第二章药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 简单扩散简单扩散载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化扩散易化扩散滤过滤过简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化易化扩散扩散1简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特特 点点：转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度成正比成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度(pKa)有关有关酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A-碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=H+A-HApKa=pH-log A-HA A-HA10 pH-pKa =酸性药酸性药：碱性药：碱性药：pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少pKa-pH A-+H+HAHAH+A-A-HA10pH-pKa=pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa-2,酸性酸性=107-2=105 A-HA10pH-pKa=104-2=102总量总量100001总量总量101某人过量服用苯巴比妥（酸某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周脑内药物排至外周,并从尿内并从尿内排出？排出？问问 题题 肠黏膜上皮细胞及其它大多数肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道细胞膜孔道48（=10-10m），仅水、尿素等小分子水溶性，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量物质能通过，分子量100者即者即不能通过不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响通道，受流体静压或渗透压的影响。2.滤过（滤过（Filtration）毛细血管内皮孔毛细血管内皮孔道约道约40，除蛋，除蛋白质外，血浆中白质外，血浆中的溶质均能通过的溶质均能通过 3主动转运主动转运(Active transport)逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：4易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion）需特异性载体需特异性载体Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能药物的体内过程药物的体内过程Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion第第 二二 节节 从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环(1)口服给药口服给药(Oral ingestion)吸收部位吸收部位l 停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l 毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富l pH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠1吸收吸收(Absorption)胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积(m2)l 口腔口腔 0.5-l.0l 直肠直肠 0.02l 胃胃 0.1-0.2l 小肠小肠 100l 大肠大肠 0.04-0.07Fick扩散律扩散律（Ficks Law of Diffusion）流量流量(单位时间分子数单位时间分子数)=面积面积 通透系数通透系数厚度厚度首过消除首过消除(First pass eliminaiton)代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物 （2）肌肉注射和皮下注射）肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤被动扩散过滤 吸收快而全吸收快而全（3）呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积肺泡表面积100-200m2血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)（4）经皮给药）经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2分布分布(Distribution)Free drugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度毛细血管通透性毛细血管通透性组织通透性组织通透性转运蛋白量转运蛋白量血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合Factors modulating drug distribution血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DP:Non-permeableDPPTKD+DDDP DP KDPlasma proteins nAlbumin:Weak acids nalpha-acid glycoprotein:Weak basesEffects of plasma protein binding nFree fraction:active,excreted,metabolizednthe more binding,the less active drug nthe more binding,the less excreted and metabolized:“longer half-life”Drug A:1000 molecules 99.9%bound 1 molecules free100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action.Effective TOXIC+Drug B with 94%bound 90.0%bound100 molecules freeDrug interaction of plasma protein binding血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质细胶质细胞构成胞构成胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障胎盘屏障（Placental barrier）3.代谢（生物转化代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformation代谢部位：代谢部位：主要在肝脏，主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式药物氧化代谢药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6 细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系l