药理学第2版16抗癫痫药.ppt

第十五章第十五章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药第一节抗癫痫药第一节抗癫痫药大脑局部大脑局部N元异常高频放电元异常高频放电，并向，并向周围正常组织扩散所引起的周围正常组织扩散所引起的反复发反复发作作性的慢性脑疾患，性的慢性脑疾患，表现表现为突然发为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。长期用异常，并伴有异常脑电图。长期用药，以减少或防止发作，但不能根药，以减少或防止发作，但不能根治治 正常脑细胞正常脑细胞异常高频放电异常高频放电病灶病灶药物作用药物作用抑制放电抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）稳定膜、抑制放电扩散（主要的）二病因二病因 遗传遗传 感染感染 肿瘤肿瘤 脑损伤脑损伤-瘢痕瘢痕“GABA学说学说”P/QCa2，Na，K+,GABA-R三、癫痫发作分类三、癫痫发作分类局限性发作局限性发作1.单纯性局限性发作单纯性局限性发作2.复合性局限性发作复合性局限性发作全身性发作全身性发作1.失神性发作（小发作）失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作肌阵挛性发作3.强直阵挛性发作（大强直阵挛性发作（大发作）发作）4.癫痫持续状态癫痫持续状态大发作：高幅棘慢波或棘波大发作：高幅棘慢波或棘波小发作：小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波高幅左右对称同步化棘波 1抑制抑制病灶神经元过度病灶神经元过度放电放电 2作用于病灶周围的正常组织，作用于病灶周围的正常组织，抑制异常放电的扩散抑制异常放电的扩散基本作用苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)又称又称大仑丁大仑丁(dilantin)药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.抗癫痫作用抗癫痫作用 大发作和局限性发作大发作和局限性发作首选药首选药 小发作无效，甚恶化小发作无效，甚恶化2.治疗外周神经痛治疗外周神经痛 用于治疗三叉神经、用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。3.抗心律失常抗心律失常 主要用于室性心律失常主要用于室性心律失常药理作用及临床应用药理作用及临床应用作用机制作用机制抑制抑制突触传递的强直后增强（突触传递的强直后增强（PTP）苯妥英钠苯妥英钠作用机制作用机制（1）阻断）阻断VDC-Na+（）（）L和和N型通道型通道对丘脑对丘脑N元元T通道通道无作用无作用故故失神发作无效失神发作无效抗惊厥抗惊厥苯妥英钠苯妥英钠Ca2+-受体蛋白受体蛋白（）（）突触前膜磷酸化过程突触前膜磷酸化过程 兴奋性递质释放兴奋性递质释放（）（）突触后膜磷酸化过程突触后膜磷酸化过程 递质递质R除极化除极化 Ca2+苯妥英钠苯妥英钠作用机制作用机制体内过程体内过程1.po慢而不规则，个体差异大。因慢而不规则，个体差异大。因强碱性强碱性（pH10.4），刺激性大，），刺激性大，不不im。每日给。每日给药药0.3-0.6g，连续服药，须，连续服药，须6-10天达有效天达有效血药浓度血药浓度2.血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约903.6070在肝代谢，以原型由在肝代谢，以原型由尿排出者不足尿排出者不足5苯妥英钠苯妥英钠4.消除速率与血浆浓度有密切关系消除速率与血浆浓度有密切关系10ug/ml-一级动力学一级动力学，t1/2624h10ug/ml-零级动力学零级动力学，t1/220 60 h 与羟化反应饱和有关与羟化反应饱和有关注意：剂量个体化；最好血浓监测注意：剂量个体化；最好血浓监测苯妥英钠苯妥英钠体内过程体内过程*不良反应不良反应1局部刺激:口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状；静脉注射可发生静脉炎。苯妥英钠苯妥英钠2.慢性毒性反应慢性毒性反应一般停药36个月后可自行消退。)30%外周神经炎外周神经炎加速加速VD代谢代谢 低钙血症、佝偻病低钙血症、佝偻病久用叶酸久用叶酸巨幼巨幼RBC性贫血性贫血补甲酰四氢叶酸补甲酰四氢叶酸不良反应不良反应苯妥英钠苯妥英钠精神异常精神异常 眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。不良反应不良反应苯妥英钠苯妥英钠药物的相互作用药物的相互作用1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂、苯妥英钠为肝药酶诱导剂皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱、多西环素、避孕药碱、多西环素、避孕药2、促苯妥英钠灭活的药、促苯妥英钠灭活的药水杨酸、甲磺丁脲、水杨酸、甲磺丁脲、SMZ3、卡马西平血浓、卡马西平血浓药效药效苯妥英钠苯妥英钠苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那，鲁米那)作用与应用作用与应用抑制病灶异常放电，抑制放电扩散抑制病灶异常放电，抑制放电扩散（1）增强）增强GABA功能有关功能有关 Cl-内流内流（2）阻断突触前膜对钙的摄取）阻断突触前膜对钙的摄取 N递递 质释放质释放（3）高浓度阻断钠和钙通道）高浓度阻断钠和钙通道作用机制苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）起效快、疗效好、毒性小、价廉起效快、疗效好、毒性小、价廉中枢抑制作用明显中枢抑制作用明显优点：优点：缺点：缺点：卡马西平卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪酰胺咪嗪）*药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.抗癫痫作用抗癫痫作用（1）大发作和单纯局限性发作）大发作和单纯局限性发作首选首选（2）复合性局限性发作和小发作）复合性局限性发作和小发作有效有效（3）癫痫并发的精神症状，）癫痫并发的精神症状，锂盐锂盐无效无效的躁狂、抑郁症的躁狂、抑郁症有效有效2.中枢性疼痛综合症中枢性疼痛综合症疗效疗效优于苯妥英钠优于苯妥英钠作用机制作用机制阻止阻止N a通道；通道；增强增强GABA在突触后的作用在突触后的作用卡马西平卡马西平*药理作用及临床应用药理作用及临床应用不良反应不良反应1.早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调；一周左右消退和共济失调；一周左右消退卡马西平卡马西平乙琥胺乙琥胺（ethosuximide）*小发作（失神性发作）小发作（失神性发作）首选首选.机制机制（1）抑制）抑制T型钙通道型钙通道（2）抑制）抑制Na+-K+-ATP酶，酶，（3）抑制抑制GABA转氨酶，转氨酶，GABA降解降解 不良反应不良反应：胃肠反应；：胃肠反应；CNS症症 精神病史者慎用精神病史者慎用 偶粒细胞缺乏，重者再障贫血偶粒细胞缺乏，重者再障贫血乙琥胺乙琥胺（ethosuximide）*先服苯巴比妥先服苯巴比妥23周，再用本品周，再用本品丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate）二丙基醋酸钠二丙基醋酸钠【作用作用】大发作大发作不及不及苯妥英钠苯妥英钠小发作小发作优于优于乙琥胺乙琥胺复杂部分发作复杂部分发作似似卡马西平卡马西平非典型小发作非典型小发作不及不及氯硝西泮氯硝西泮对顽固性癫痫对顽固性癫痫可能有效可能有效大发作合并小发大发作合并小发作作首选首选1.增强增强GABA突触后抑制作用突触后抑制作用2.抑制钠离子通道，抑制钠离子通道，T型钙通道型钙通道 抑制抑制3HZ异常放电异常放电作用机制作用机制丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate）不抑制放电，但阻止放电扩散不抑制放电，但阻止放电扩散丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate）不良反应不良反应 严重：严重：肝损害肝损害 天门冬氨酸氨基转天门冬氨酸氨基转移酶移酶 12岁以下儿童多药合用岁以下儿童多药合用致死肝致死肝损损 少数皮疹、脱发、血小板减少少数皮疹、脱发、血小板减少苯二氮卓类苯二氮卓类1.地西泮地西泮（diazepam）是控制癫痫持）是控制癫痫持续状态的续状态的首选药首选药。缓慢静注缓慢静注2.硝西泮硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效3.氯硝西泮氯硝西泮（clonazepam）和）和氯巴占氯巴占（clobazam）对各型有效。对失神发作、）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；肌阵挛发作尤佳；但易耐受性但易耐受性氟桂利嗪（氟桂利嗪（flunarizine)钙拮药（钙拮药（T型和型和L型）；各型癫痫型）；各型癫痫 尤大发作、局限性发作尤大发作、局限性发作 安全有效；安全有效；困倦、体重困倦、体重抗痫灵抗痫灵（antiepilepsirin)广谱广谱 大发作明显；大发作明显；55HTHT少少肝、肾、造血毒性肝、肾、造血毒性拉莫三嗪拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英钠、卡马西平似苯妥英钠、卡马西平阻止阻止VDC-Na+阻止放电阻止放电用于：成人局限性发作的辅助治疗用于：成人局限性发作的辅助治疗 与他药合用于难治癫痫与他药合用于难治癫痫+药酶诱导剂药酶诱导剂t1/22415h胃肠、胃肠、CNS反应，偶反应，偶DIC托吡酯托吡酯(topiramate)1995新药新药广谱广谱 局限性发作和大发作局限性发作和大发作 动物致癌动物致癌 孕妇慎用孕妇慎用1.根据发作类型选药根据发作类型选药失神发作失神发作首选乙琥胺、次选氯硝首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠西泮、丙戊酸钠卡马西平、苯妥英卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠钠、丙戊酸钠抗癫痫药应用注意单纯局限性发作单纯局限性发作大发作大发作苯妥英、丙戊酸钠、苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥卡马西平、苯巴比妥2、是否联合用药？、是否联合用药？3、长期用药、长期用药不得突然停药；不随意换药；不得突然停药；不随意换药；定期查血象、肝功；定期查血象、肝功；过渡式换药过渡式换药!4、致畸、死胎、致畸、死胎药物药物用途用途苯妥英钠苯妥英钠除失神小发作以外的所有各型癫痫，尤其用于大发除失神小发作以外的所有各型癫痫，尤其用于大发作和部分性发作。中枢性疼痛综合征。心律失常。作和部分性发作。中枢性疼痛综合征。心律失常。卡马西平卡马西平同上。对中枢性疼痛综合征的疗效优于苯妥英钠。同上。对中枢性疼痛综合征的疗效优于苯妥英钠。苯巴比妥苯巴比妥除失神小发作以外的所有各型癫痫。除失神小发作以外的所有各型癫痫。扑米酮扑米酮部分性发作和大发作部分性发作和大发作乙琥胺乙琥胺小发作常用药。对其他类型发作无效。小发作常用药。对其他类型发作无效。丙戊酸钠丙戊酸钠各型癫痫各型癫痫地西泮地西泮癫痫持续状态首选药。癫痫持续状态首选药。第三第三 节抗惊厥药节抗惊厥药 硫酸镁硫酸镁（magnesium sulfate)口服口服：泻下、利胆：泻下、利胆外用热敷：外用热敷：消炎去肿消炎去肿注射：注射：CNS抑制抑制骨骼肌松弛骨骼肌松弛平滑肌松弛平滑肌松弛Mg2+抗惊厥抗惊厥降血压降血压机制机制竞争竞争Ca2受点受点拮抗拮抗Ca2+作用作用应用应用:子痫首选；子痫首选；破伤风惊厥、高血压危象破伤风惊厥、高血压危象过量过量：腱反射：腱反射呼吸呼吸血压血压解救：解救：钙剂钙剂硫酸镁硫酸镁（magnesium sulfate)