药物遗传学12.ppt

第第1313章章 药物遗传学药物遗传学Chapter 13 Pharmacogenetics案例案例13-113-1v患者患者1 1张某，男，张某，男，2828岁。临床诊断为双肺浸润型肺岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用结核进展期。强化期用异烟肼异烟肼、利福平、吡嗪酰、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药每日给药；巩固期；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药间日给药。在规律。在规律治疗约治疗约3 3周后周后痰结核菌检查痰结核菌检查方转为阴性方转为阴性。治疗。治疗1 1月月余后，出现右上腹不适、腹胀等余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害肝功能损害表现。表现。异烟肼血浆半衰期约为异烟肼血浆半衰期约为7070分钟。分钟。v患者患者2 2李某，男，李某，男，3131岁。临床诊断亦为双肺浸润型岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗肺结核进展期。治疗1 1周半后周半后痰结核菌检查即为阴痰结核菌检查即为阴性。治疗近性。治疗近2 2个月时出现双下肢远端对称性分布的个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等深、浅感觉减退等多发性神经炎多发性神经炎表现。异烟肼血表现。异烟肼血浆半衰期约为浆半衰期约为200200分钟分钟。v不同个体对某些药物可能产生不同的反应，不同个体对某些药物可能产生不同的反应，甚至出现严重的不良反应，称为个体对药物甚至出现严重的不良反应，称为个体对药物的特应性（的特应性（idiosyncracyidiosyncracy）；）；v药物作用受多因素影响；遗传因素是药物代药物作用受多因素影响；遗传因素是药物代谢个体差异的谢个体差异的决定因素决定因素。v药物遗传学（药物遗传学（pharmacogeneticspharmacogenetics）:又称药理又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。异常药物反应。Contents第第1 1节节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础第第2 2节节 环境因子反应的遗传基础环境因子反应的遗传基础第第3 3节节 药物基因组学药物基因组学药物的代谢过程：药物的代谢过程：药物药物 膜蛋白膜蛋白转运转运吸收吸收 与与血清蛋白血清蛋白结合运输结合运输分布分布 与靶细胞与靶细胞（受体）（受体）相互结合相互结合生物转化（降解、解毒生物转化（降解、解毒-）一系列一系列酶酶促反应促反应排泄排泄结构基因结构基因第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础一、异烟肼一、异烟肼（isoniazidisoniazid，INHINH）代谢代谢第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础v快灭活者（快灭活者（rapid inactivatorrapid inactivator）：）：口服后，口服后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为药物可被较快灭活，血浆半衰期为4545110min110min。v慢灭活者（慢灭活者（slow inactivatorslow inactivator）：）：口服后，口服后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为度水平，血浆半衰期为2 24.5h4.5h。不同个体对异烟肼代谢的速度差异不同个体对异烟肼代谢的速度差异 N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶 v基因簇定位基因簇定位：8p21.1 p23.18p21.1 p23.1 快灭活者：快灭活者：RRRR 慢灭活者：慢灭活者：rr rr（酶缺陷）（酶缺陷）杂合子：杂合子：RrRr（中等水平乙酰化（中等水平乙酰化 灭灭活速度活速度）vNAT1NAT1：催化催化芳基胺药物的芳基胺药物的N-N-乙酰化。乙酰化。vNAT2NAT2：催化催化异烟肼等药物的乙酰化；可发生不同形异烟肼等药物的乙酰化；可发生不同形式的点突变，致式的点突变，致N N-乙酰基转移酶不稳定，活性乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。降低，成为慢灭活型。vANTPANTP：假基因假基因N-N-乙酰基转移酶基因簇乙酰基转移酶基因簇 v治疗效应方面：治疗效应方面：快灭活者异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失快灭活者异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。慢，易出现耐异烟肼菌株。乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度上取决于治疗方案程度上取决于治疗方案。异烟肼乙酰化速度对治疗作用和不良反应影响异烟肼乙酰化速度对治疗作用和不良反应影响 案例案例13-113-1v患者患者1 1张某，男，张某，男，2828岁。临床诊断为双肺浸润型肺岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用结核进展期。强化期用异烟肼异烟肼、利福平、吡嗪酰、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药每日给药；巩固期；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药间日给药。在规律。在规律治疗约治疗约3 3周后方转为阴性周后方转为阴性。治疗。治疗1 1月余后，出现右月余后，出现右上腹不适、腹胀等上腹不适、腹胀等肝功能损害肝功能损害表现。异烟肼血浆表现。异烟肼血浆半衰期约为半衰期约为7070分钟。分钟。v患者患者2 2李某，男，李某，男，3131岁。临床诊断亦为双肺浸润型岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗肺结核进展期。治疗1 1周半后周半后痰结核菌检查即为阴痰结核菌检查即为阴性。治疗近性。治疗近2 2个月时出现双下肢远端对称性分布的个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等深、浅感觉减退等多发性神经炎多发性神经炎表现。异烟肼血表现。异烟肼血浆半衰期约为浆半衰期约为200200分钟分钟。慢灭活者慢灭活者-多发性神经炎多发性神经炎 异烟肼可与异烟肼可与VitBVitB6 6发生化学反应生成发生化学反应生成异烟腙异烟腙，致，致VitBVitB6 6缺乏，导致缺乏，导致VitVitB B6 6缺乏性神经损害。缺乏性神经损害。缺缺 陷陷 N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶 快快灭活灭活者者-异烟肼肝炎（案例异烟肼肝炎（案例13-1)13-1)异烟肼异烟肼乙酰异烟肼乙酰异烟肼在肝在肝降解降解异烟酸乙酰肼异烟酸乙酰肼肝内形成乙酰作用物质肝内形成乙酰作用物质导致肝组织坏死导致肝组织坏死案例案例13-113-1v患者患者1 1张某，男，张某，男，2828岁。临床诊断为双肺浸润型肺岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用结核进展期。强化期用异烟肼异烟肼、利福平、吡嗪酰、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药每日给药；巩固期；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药间日给药。在规律。在规律治疗约治疗约3 3周后方转为阴性周后方转为阴性。治疗。治疗1 1月余后，出现右月余后，出现右上腹不适、腹胀等上腹不适、腹胀等肝功能损害肝功能损害表现。异烟肼血浆表现。异烟肼血浆半衰期约为半衰期约为7070分钟。分钟。v患者患者2 2李某，男，李某，男，3131岁。临床诊断亦为双肺浸润型岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗肺结核进展期。治疗1 1周半后周半后痰结核菌检查即为阴痰结核菌检查即为阴性。治疗近性。治疗近2 2个月时出现双下肢远端对称性分布的个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等深、浅感觉减退等多发性神经炎多发性神经炎表现。异烟肼血表现。异烟肼血浆半衰期约为浆半衰期约为200200分钟分钟。慢灭活者慢灭活者v埃及人：埃及人：83%83%v美国人：美国人：505055%55%v黄种人：黄种人：5 520%20%v爱斯基摩人：爱斯基摩人：5%5%异烟肼乙酰化快慢在种族中存在较大差异异烟肼乙酰化快慢在种族中存在较大差异 案例案例13-213-2v 患者王某，女，患者王某，女，3939岁，以岁，以“右附件区占位右附件区占位”入院。入院后入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱全麻诱导，全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后松。手术顺利。但术后25min25min患者患者呼吸幅度仍小呼吸幅度仍小，意识未，意识未清醒。近清醒。近lhlh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一一)，静脉注射新斯的明静脉注射新斯的明1mg1mg，10min10min左右无好转。经过重新机械左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在术后通气等处理，患者在术后180min180min方逐步恢复肌力，能高抬方逐步恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达手臂，张口等，呼吸频率达1717次次minmin。术后测得患者。术后测得患者丁丁酰胆碱酯酶活性酰胆碱酯酶活性0.27kU0.27kUL L(正常值正常值4.9kU4.9kUL L11.9kU11.9kUL)L)。v 临床诊断：患者为临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性。丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱 （无活性）胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、二、琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性（案例（案例13-213-2）呼吸暂停延长呼吸暂停延长丁酰丁酰胆碱酯酶（胆碱酯酶（BCHEBCHE）：）：3q26.1 3q26.23q26.1 3q26.2 变异型变异型BCHEBCHE与其底物的结合力比正常与其底物的结合力比正常BCHEBCHE低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。基因突变类型多，常见点突变。基因突变类型多，常见点突变。最常见：第最常见：第2 2外显子第外显子第209209位位AGAG突变，突变，第第7070位天冬位天冬aaaa被甘被甘aaaa取代，酶活性降低。取代，酶活性降低。案例案例13-313-3v 患儿陈某，男，患儿陈某，男，9 9岁，因发热岁，因发热4 4天，面色黄、解茶色尿天，面色黄、解茶色尿1 1天入天入院。入院前院。入院前4 4天患儿因发热（天患儿因发热（38.438.4）服用磺胺类药和解热服用磺胺类药和解热镇痛药镇痛药，服药后体温下降。，服药后体温下降。2 2天前患儿不明原因出现头晕、天前患儿不明原因出现头晕、乏力、面色苍白，乏力、面色苍白，1 1天前症状加重出现天前症状加重出现面黄、解茶色尿、阵面黄、解茶色尿、阵发性脐周痛发性脐周痛等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一般等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一般情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅助检查：血常规：助检查：血常规：Hb70g/LHb70g/L；尿常规：尿胆原；尿常规：尿胆原+，尿胆红素，尿胆红素+；HeinzHeinz小体（小体（+），），G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值定量比值0.430.43（正常值（正常值1.01.0），其父），其父G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值为定量比值为1.701.70，其母，其母G6PD/6PGDG6PD/6PGD定定量比值为量比值为0.750.75。v 临床诊断：临床诊断：G6PDG6PD缺乏症缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。三、葡萄糖三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症（案例（案例13-313-3）(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)(glucose-6-ph