药物分析08第八章杂环类药物分析.ppt
第八章第八章 杂环类药物的分析杂环类药物的分析2本章简介本章简介3第一节第一节 吡啶类药物吡啶类药物p 结构与化学性质结构与化学性质吡啶环的特性：均含有吡啶环的特性：均含有或或位被羧基衍生物所取代的位被羧基衍生物所取代的吡啶环，可发生开环反应。吡啶环，可发生开环反应。N吡啶（吡啶（pyridine）4第一节第一节 吡啶类药物吡啶类药物p 结构与化学性质结构与化学性质 含有含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平硝苯地平NNNHNHNH2ONCH3CH3OH3COOCH3CH3COOCH3NO2异烟肼(isoniazid)尼克刹米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)5主要化学性质主要化学性质 弱碱性：弱碱性：吡啶环吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环原子为碱性原子，吡啶环pKb为为8.8（水中）（水中）尼克刹米：尼克刹米：除了吡啶环上的除了吡啶环上的N原子外，吡啶环原子外，吡啶环位被位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。Chp2005鉴别：取本品鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。试纸变蓝色。6主要化学性质主要化学性质 还原性：还原性：异烟肼吡啶环异烟肼吡啶环位被位被酰肼酰肼所取代，有较强的还所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。合物发生缩合反应。异烟肼与硝酸银异烟肼与硝酸银银镜反应银镜反应NNHNH2O+AgNO3+H2ONOAgONH2-NH2+HNO3+NH2-NH2+4AgNO34Ag+N2+4HNO37二、鉴别试验二、鉴别试验p 吡啶环的开环反应 戊烯二醛反应（戊烯二醛反应（kning 反应）反应）尼可刹米尼可刹米 +溴化氰溴化氰H2O戊烯二醛衍生物戊烯二醛衍生物苯胺苯胺黄色黄色NNOCH3CH3CNBrNNOCH3CH3NCBr2H20 CHO CHOHNOCH3CH3+NH2CN+HBrCHO CHOHNOCH3CH3+2NH2NCHCHHNNOCH3CH3黄色8 二硝基氯苯反应（二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）反应）吡啶及其衍生物吡啶及其衍生物+2,4-二硝基氯苯二硝基氯苯至熔融或混合醇制KOH紫红色紫红色无水条无水条件件NNHONH2+NaOHNOONa+NH2-NH2NOONa+ClNO2NO2NOONaClNO2NO2HOHCHNOONaNO2NO2紫红色9p 酰肼基的反应v 还原反应还原反应异烟肼异烟肼+AgNO+AgNO3 3异烟酸银异烟酸银+N2+(白色）白色）异烟肼异烟肼+亚硒亚硒酸酸硒硒（红色红色）Ag银镜银镜10 缩合反应缩合反应异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可用以异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可用以鉴别。鉴别。ChPChP和和BPBP均采用本法鉴别均采用本法鉴别.NNHNH2O+CHOOHOCH3-H2ONNHNOCHOHOCH3香草醛异烟腙（黄色结晶）p 酰肼基的反应11异烟肼的其他鉴别反应异烟肼的其他鉴别反应v 与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀NNHNH2O+SeO2NOHO+N2+Se+H2Ov 与与1,2-萘醌萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。NNHNH2O+OOSO3H+3NaOHNNHNOOONa+Na2SO3+3H2O红色红色12 二氢吡啶的解离反应二氢吡啶的解离反应 二氢吡啶类药物的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二二氢吡啶类药物的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二氢吡啶环氢吡啶环1，4-位氢均可发生解离，形成位氢均可发生解离，形成p-共轭共轭而发生颜色变化。而发生颜色变化。吡啶环的鉴别反应吡啶环的鉴别反应13吡啶环的鉴别反应吡啶环的鉴别反应沉淀反应沉淀反应 具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。尼可刹米尼可刹米+CuSO4+硫氰酸铵硫氰酸铵草绿色草绿色尼可刹米尼可刹米异烟肼异烟肼+HgCl2白色白色14吡啶环的鉴别反应吡啶环的鉴别反应分解产物反应分解产物反应 使湿润的红色石蕊试纸变蓝使湿润的红色石蕊试纸变蓝尼可刹米尼可刹米异烟肼异烟肼+无水无水Na2CO3Ca(OH)2吡啶臭吡啶臭尼可刹米尼可刹米+NaOH二乙胺二乙胺15紫外吸收光谱鉴别紫外吸收光谱鉴别v芳杂环在紫外光区有特征吸收芳杂环在紫外光区有特征吸收药物药物异烟肼异烟肼尼克刹米尼克刹米硝苯地平硝苯地平溶剂溶剂HCl(0.01mol/L)水HCl(0.01mol/L)NaOH(0.01mol/L)无水乙醇max(nm)265266263255260333max(nm)234约约420 378 285 840 860 140%11cmE16有关物质检查有关物质检查p 异烟肼中肼的检查异烟肼中肼的检查 异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中降解而产生。肼为诱变剂和致癌物质在贮藏过程中降解而产生。肼为诱变剂和致癌物质v TLCv 比浊法比浊法17有关物质检查有关物质检查p 尼克刹米中有关物质的检查尼克刹米中有关物质的检查v TLC 检查检查N-乙基烟酰胺和结构不明物质乙基烟酰胺和结构不明物质p 硝苯地平中的有关物质检查硝苯地平中的有关物质检查 NO2NCOOCH3CH3CH3H3COONONCOOCH3CH3CH3H3COO4-(2-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯4-(2-亚硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯硝苯吡啶衍生物亚硝苯吡啶衍生物HPLC法检查法检查18第二节第二节 喹啉类药物喹啉类药物 硫酸奎宁硫酸奎宁 硫酸奎宁丁硫酸奎宁丁 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星(quinine sulfate)(quinidine sulfate)(ciprofloxacin hydrochloride)NHOHNHHHC CH2H3CO,H2SO4,2H2ONHHONHHC CH2H3CO,H2SO4,2H2OH22NFNOOHOHN,HCl,H2O结构特点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性结构特点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。能基本与吡啶相同。19主要化学性质主要化学性质p 碱碱 性性：喹啉环上的N原子具有碱性，与强酸成盐p 旋旋 光光 性：性：硫酸奎宁(左旋体)，比旋度为-237至-244 硫酸奎宁丁(右旋体)，比旋度为+275至+290 盐酸环丙沙星，无旋光性p 荧光特性荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光，盐酸环丙沙星无荧光。20鉴别试验鉴别试验p 绿奎宁反应（绿奎宁反应（Thalleioquin）用于用于奎宁奎宁和和奎尼丁奎尼丁的鉴别的鉴别NHONHOClCl2Cl2NOClClNH3NNNONH4O鉴别方法鉴别方法：取本品约取本品约20mg，加水，加水20ml溶解后，分取溶解后，分取5ml，加溴试液，加溴试液3滴与氨滴与氨试液试液1ml，即显翠绿色。，即显翠绿色。二醌基的铵盐（绿色）21鉴别试验鉴别试验p 光谱特征光谱特征 紫外吸收光谱紫外吸收光谱 盐酸环丙沙星在盐酸环丙沙星在 277nm与与315nm的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。荧光光谱荧光光谱 硫酸奎宁加稀硫酸使成酸硫酸奎宁加稀硫酸使成酸 性，即显蓝色荧光性，即显蓝色荧光。盐酸环丙沙星无荧光特性。盐酸环丙沙星无荧光特性。22鉴别试验鉴别试验 硫酸硫酸奎宁、奎宁、硫酸硫酸奎尼丁奎尼丁硫酸根硫酸根+氯化钡氯化钡 生成白色沉淀生成白色沉淀 盐酸盐酸环丙沙星环丙沙星盐酸根盐酸根+硝酸银硝酸银 生成白色沉淀生成白色沉淀23特殊杂质检查特殊杂质检查p 硫酸奎宁中的特殊杂质检查硫酸奎宁中的特殊杂质检查v 酸度酸度 检查酸性杂质v 氯仿乙醇不溶物氯仿乙醇不溶物 检查醇中不溶性杂质或无机盐类v 其他金鸡纳碱（其他金鸡纳碱（TLC、HPLC）检查其他生物碱 24特殊杂质检查特殊杂质检查p 盐酸环丙沙星中特殊杂质检查盐酸环丙沙星中特殊杂质检查v 酸酸 度度取本品，加水制成每取本品，加水制成每1ml中含中含25mg的溶液，测定的溶液，测定 pH值应为值应为3.0 4.5。v 溶液的澄清度和颜色溶液的澄清度和颜色取本品取本品0.1g，加水，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色4号标准比色液号标准比色液(附录附录 A)比较，不得更深。比较，不得更深。v 有关物质（有关物质（HPLC）25第三节第三节 托烷类药物托烷类药物OHOOHNCH32,H2SO4,H2OONCH3OHHOO,HBr,3H2O 硫酸阿托品硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱 (atropine)(scopolamine）hydrochloride)结构特点：大多数为莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的结构特点：大多数为莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。26化学性质化学性质p 水解性水解性（酯水解生成醇和酸）（酯水解生成醇和酸）OHOOHNCH3OHHNCH3+HOOCOH 阿托品阿托品 莨菪醇莨菪醇 莨菪酸莨菪酸27化学性质化学性质p 碱性碱性阿托品和东莨菪碱结构中，五原脂环含有叔胺氮原子，较强阿托品和东莨菪碱结构中，五原脂环含有叔胺氮原子，较强的碱性，易与酸成盐。的碱性，易与酸成盐。p旋光性旋光性氢溴酸东莨菪碱含有不对称碳原子，左旋体比旋度为氢溴酸东莨菪碱含有不对称碳原子，左旋体比旋度为-24至至-27阿托品虽然含有不对称碳原子，但外消旋化，无旋光性阿托品虽然含有不对称碳原子，但外消旋化，无旋光性28鉴别试验鉴别试验p 托烷生物碱一般鉴别试验托烷生物碱一般鉴别试验HOOCOH+3HNO3HOOCOHNO2O2NNO2+3H2OKOHC2H5OHHOOCOHNO2O2NNOHOKOHHOOCOHNO2O2NNOKO生物碱水解莨菪酸发烟硝酸三硝基衍生物KOH（C2H5OH）固体KOH有色的醌型产物29鉴别试验鉴别试验p 氧化反应氧化反应 水解生成的莨菪酸，在硫酸和重铬酸钾在加热条件下，水解生成的莨菪酸，在硫酸和重铬酸钾在加热条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，逸出苦杏仁的臭味。发生氧化反应，生成苯甲醛，逸出苦杏仁的臭味。HOOCOHH2OH2SO4HOOCCH22O2CHO+2CO2H2O30p沉淀反应沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如：阿托品+氯化汞醇试液 黄色沉淀 东莨菪碱+氯化汞醇试液 白色沉淀p 硫酸盐与溴化物反应硫酸盐与溴化物反应v 硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液也生成白色沉淀，在醋酸铵或氢氧化钠试液中溶解。v 氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳沉淀，能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。31p 酸度酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶水溶 液的液的pH值为值为4.05.5，来控制本品中的酸性杂质。，来控制本品中的酸性杂质。p 其他生物碱其他生物碱 氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查本品水溶液本品水溶液+氨试液氨试液不混浊不混浊合格合格混浊混浊存在其他生物碱存在其他生物碱+KOH试液试液混浊（东莨菪碱）混浊（东莨菪碱）32p 易氧化物 主要是检查本品在生产中可能引入的阿扑阿托品及其它含有双键的有机物质，可使KM
