2023自身免疫性肝病与肿瘤.docx

2023自身免疫性肝病与肿瘤自身免疫性肝脏疾病(autoimmuneliverdisease,AILD)主要包括以肝脏实质细胞炎症损伤为主的自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)x以慢性肝内胆汁淤积为特征的原发性胆汁性胆管炎(Primarybiliarycholangitis,PBC)和以特发性肝内外胆管炎症和纤维化为特征的原发性硬化性胆管炎(PrimarySderOSingcholangitis,PSC)。AILD可导致肝硬化、肝脏和肝外恶性肿瘤、肝功能衰竭甚至死亡。越来越多的证据表明，自身免疫性疾病可增加肝胆恶性肿瘤的风险，尽管与其他肝脏疾病相比AIH和PBC患者的发生率较低。据报道,AILD总体癌症风险增加3.6倍，癌症相关死亡风险增加2.48倍。除了肝胆癌外，研究还发现AILD可以并发结直肠癌、血液系统恶性肿瘤、胰腺癌和皮肤癌等。本文拟从AILD主要并发的肿瘤及其可能发生的机制做一简单介绍。1、AlLD主要并发的肿瘤(一)肝细胞癌(HCC)2020年，原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症诊断，也是第三大最常见的死亡原因。原发性肝癌包括HCC、肝内胆管癌和其他罕见类型的肝癌；其中，HCC占所有病例的75%-85%,被认为是全球最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。与普通人群相比，PBC和AIH患者并发HCC风险增加。1、AlH与HCCAIH是一种自身免疫紊乱导致的慢性炎症性肝脏疾病。一些研究报道AIH患者的生存率下降主要与诊断时或随访期间出现肝硬化或随访期间持续的炎症活动有关,导致肝脏相关的死亡（包括HCC的发展）。20世纪70年代的早期研究表明，免疫抑制治疗可提高生存率。据丹麦一项对2904名AIH队列研究报道，与对照组相比，20年发生HCC风险增加。英国的一项研究对1008名AIH患者进行了18年的随访，结果显示10年累积全因死亡率和肝脏相关死亡率（包括HCC）分别为31.9%和10.5%。伦敦国王学院的一项前瞻性研究表明，HCC在AlH人群中占6.2%,在肝硬化患者中占12.3%,发生率为每年1.1%。HCC的发病率在肝硬化超过5年的患者中上升。肝硬化作为AIH相关HCC的危险因素。在其他因素中,年龄较大是AIH患者发生HCC的另一个相关特征。在一些研究中，转氨酶水平的升高（无论是持续升高还是最终随访），都是对免疫抑制治疗无反应的患者持续坏死性炎症活动的可靠指标一已被认为是HCC的一个危险因素。此外，免疫抑制治疗期间两次以上复发也被确定为HCC发展的预后因素。最近一项对355例AIH患者的回顾性研究也表明，治疗期间疾病没有缓解是HCC的危险因素之一。Choi等研究表明，早期（1年）转氨酶和IgG联合正常化的患者，包括HCe在内的肝脏相关不良结局发生率最低。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是当今世界上最常见的肝脏疾病，其对晚期肝脏疾病及其并发症（包括HCC）的总体发病率的负担预计在未来几年呈指数级增长。NAFLD也可能与AIH同时发生，但尚缺乏这些患者长期预后的可靠数据。日本的一项大型回顾性研究，包括1151例AIH患者,其中近17%合并NAFLD,HCC和肝外恶性肿瘤在单独AIH患者和AIH/NAFLD变体患者之间没有差异叫总之，长期肝硬化，加上治疗应答不佳，被认为是AIH患者HCC的重要危险因素。因此，目前的指南支持对AlH合并肝硬化患者进行监测。到目前为止，还没有关于1型和2型AIH患者在HCC发生率上是否存在差异的信息。2、PBC¾HCC据报道，PBC相关HCC的发病率为2.4-6.6/1000（人.年）,男性是女性的2倍。最近的一项荟萃分析显示,亚洲与PBC相关的HCC发病率为5.77/1000（人年）,与北美5.10/1000（人.年）相似，但高于欧洲2.67/1000（人.年）。据报道，男性和晚期组织学阶段与HCC的发展独立相关。此外，一项国际队列研究表明，UDCA治疗一年时生化无反应(未满足PariS-11)会显著增加HCC的风险。最近研究总结了PBC中与HCC相关的其他危险因素，包括吸烟、年龄较大、门静脉高压、血小板减少症、病毒感染、糖尿病、肥胖和饮酒等。详见图1。目前、EASL和AASLD都推荐对肝硬化PBC患者进行HCC监测。图1PBC患者HCC发生的相关因素(弓I自：AlexanderMSy,etal.ClinLiverDis.f2022.)本团队回顾性分析了350例住院PBC患者合并HCC的实验室特征，结果发现350例PBc患者中有9例合并HCC(2.57%),其中女性患者7例，男性患者2例；9例患者中有7例可见AFP值升高；8例患者可见AMA.AMA-M2阳性，50%呈AMA高滴度阳性。9例患者ANA均阳性，滴度以高滴度为主，核型以混合核型为主。ENA谱检测可见3例患者分别为抗着丝点抗体、抗-SSA阳性和抗-Scl-70阳性，2例患者抗-gp210阳性。3、PSCHCCt8101PSC是一种免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，影响肝内和/或肝外胆管，常发展为终末期肝病。该疾病在临床表现上具有高度异质性，包括典型的大导管PSC、小导管PSC、IgG4相关PSC以及PSC/AIH。PSC常与炎症性肠病有关。最近国际PSC研究组在7000多名PSC患者中进行的大型多中心研究表明，该疾病在女性和男性中同样常见。目前，肝移植是唯一有效的治疗手段。在一项瑞典的对604例PSC患者的研究中，在4%的肝移植(92例移植肝脏中有4例)中发现HCCo在荷兰的两项研究中，分别包括590例和211例患者,在随访期间和移植肝脏中均未报告HCC病例。英国最近的一项研究发现，在一项为期10年的随访中，IBD患者发生PSC,发现PSC/IBD患者中HCC的发生率为1.8%(472588).此外，一项来自美国的830例患者的研究报告了PSC中HCC病例的高发生率，在中位9.5年的随访期间，有20例患者(2.5%)被诊断为HCCo所有HCC患者均有肝硬化。HCC发生率较高可能与本研究随访时间较长有关。尽管人们认为PSC患者的HCC发病率较低，但这两项研究强调，需要对PSC患者的HCC进行监测。总体而言，AILD特别是AIH和PBC会增加HCC的风险,尽管与其他肝病相比风险较低，但目前的指南支持对PBC和AIH合并肝硬化患者进行HCC的监测。（二）AILD可能并发的其他肿瘤DongqingGu等纳入37项已发表的前瞻性研究的荟萃分析发现除了HCCzAILD的患者也有患其他癌症的风险,如血液系统肿瘤、非黑色素瘤皮肤癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等【"I（详见图2A、2B、2C,分别为AIH、PBC和PSe并发的癌症类型）。CencertypMAJH and cancOT rhiOvvnfl cncwv (n 9)Europe (A 7)Amdc(n 1)AaiaS1)GMtrommtnai OknCm (n >Europ (n AsU(n 1>Hptcbitary c*crs S 7) &<o (n )A(n1>Hfiaeologdi cancm (nT)Europe (n)Asu(na 1>Non-fnUftomt Uje sneer (n Eu (5)Awcs (C 1)ColfcU cncr (n)Europe <n S)A* (n «1)Br>t canctf ( )Europe <n S)A»e (n 1)Lymphoma ( 6)Cxcp侨 4)Ase <n 1)Melanoma (n5 6u>0p (c 4)A<n 1)Lung cncr (n 4)Europe (n3>Aa0> 1)UV«r tCf (n S)Pitnto R 05CI>3M132r2Mx,Ar2M2MirM*1.97 (141-2 42)1.90(1.55-234)12.510 2701)204(134-2M)4.12(203-9)-423(1M-99)-3.1S (0SS-10e)1223 (9 50-IS. 74) 11t019 05- 15 06)14 14 (7.05 2S90)2A3(1.72 - 500>-2M(1.M-502)-496 (O S8-41.77)，8 S6 p.20 - 22.83)812(2M-23 26JUSI (217-M01)174(12-2J).1.37 (O 15-4 M)oztoa TMIgtOg1241031012371)2X<186O7)-304(141-S.73)348 ¢0 06 19 36) ,1M<14-27t)1.57(1.11 223),37 9 (050-21015) 一17S(OM-31117(0M-319)1.04 (004 - 2S 07).29 88(19 57-45»)AM and CMKr-rIMd -OWrafl cancrt (n 4)15172(1 M>15>HepaIotHIIary C4ncrt (a 3)tw2tt(00)3 05)图2AAIH并发的癌症类型(引自DOngqingGuetal.LiverInt.r2022)Cmk tyRR(5%O)PBC and cancer rtkOveell cancn (n17)2 54 (IM-4.1?)Europe (n 13)2 3 (136-4 .15)AnWKa (n 3)1 06(12-2.70)Am(a1)11 60(620-19.8O)OaBtroinlMtinal cancer* (n 13J1J74 2(219-S.C4)Eup ( >4 22(1 51 - 1t)AmSCaS . 3)2.84 (O 91 - S.81)11W(20-l0)Hpatobttary cancm (n11)4 .1S72(92S-M7Eup ( 7>U(TlI - 3127)Amca(n * 3)17.40(34-7.07)AM(n1)116O(2O-1O)Uvr eancr (n 19)1823(933-35 60)Europ (n 0)21.18 ( X 50 20)AwcCn3)17.40 P 48-87.07)AM(n1)1l60(20-l9.e0)BreasQ cnc*r (n )1 25(0S3- 1M)Europ <n )IOe(OTSTsT)AlZnCa S . 2)1.95(041 -.24)HMmMotoQiCfll C4fr1 (n 51 523t1 (2 74 - 5 2)Colorectel cacr (n4)1.4(0M-