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2023儿童原发性干燥综合征诊治进展摘要儿童原发性干燥综合征与成人表现存在差异，现行成人分类标准的适用性不理想，早期诊断困难。探索适用于儿童的分类/诊断标准是亟待解决的问题，影像学和生物标志物的诊断价值需要进一步验证。虽然机制研究逐年深入，但关于儿童原发性干燥综合征治疗的临床研究匮乏，药物有效性的证据十分有限。面对这些诊断和治疗的问题，儿童风湿科医生有必要开展更有针对性的和更深层次的研究。关键词原发性干燥综合征；进展；诊断；治疗；儿童作者单位：吉林大学第一医院儿童风湿免疫过敏科，吉林长春130021通信作者：杨思睿，电子信箱：Sryarlg干燥综合征(Sjgren,ssyndrome,SS)是一种系统性疾病，自身免疫和慢性炎症是其核心特征。SS主要累及外分泌腺，腺体外病变亦常见，也曾被称为自身免疫性外分泌腺病或自身免疫性上皮炎，上皮炎强调受累的腺体广泛存在活化的上皮细胞。原发性干燥综合征(PrimarySjogrenzssyndrome,pSS)是指无其他结缔组织病背景的干燥综合征。当存在皮疹、关节炎、白细胞减少等与狼疮重叠的特点时，区分原发性和继发性最为困难；此时的原发性或继发性体现的是一种倾向性，或将干燥表现与这些表现视为整体，亦或分开看待1o成人研究表明，PSS的临床和免疫表型可能存在地区差异，我国口眼干燥的发生率低于欧美，而抗核抗体和抗SSA/SSB抗体的阳性率更高2。儿童期诊断的pSS约占1.3%,且口眼干燥症状不易被察觉，年龄越小，阳性比例越低3；加之成人标准用于儿童PSS诊断时的效能不理想，通过这些标准在儿童群体中识别潜在病人或进行诊断存在一定挑战。1pSS的发病机制PSS发病机制复杂，涉及基因背景、表观遗传学、环境因素、固有免疫和适应性免疫应答异常、腺体上皮细胞活化及其与免疫细胞间的相互作用等。现已鉴定出21个pSS的易感基因，其中，已证实的与中国人群有关的基因包括HLA.STAT4xTNFAIP3xGTF21RD1-NCF1和IKZFl4。表观遗传学研究在T细胞、B细胞、全血细胞和唾液腺上皮细胞中均发现了低甲基化的干扰素（IFN）诱导基因，且在抗SSA/SSB抗体阳性的患者中更为明显5-6o这可能与IFN和活性氧介导的JAK-STAT通路的活化以及TET3的高表达有关7。这些研究从表观遗传学层面进一步揭示IFN信号的作用机制，最近一项研究提出基于表观遗传学的IFN评分分类pSS的方法8。有研究提出，IFN-O（可能是导致pSS的始动因素9。自身抗体是pSS的特征性表现之一，但其具体的致病机制仍不明确。腺体上皮细胞既是免疫反应的参与者，也是受害者。虽然活检示浸润的细胞绝大多数是T细胞和B细胞，但上皮细胞内固有免疫信号异常是导致后续适应性免疫应答的重要因素10。自噬增加和凋亡减少可能是促使上皮细胞活化的机制之一11。机制研究推动了诊断和治疗的进展，近年有多项研究尝试探索新的生物学标志物或基于不同机制治疗pSSo2PSS的诊断SS的定义源于最初对疾病的描述，角结膜干燥、口干燥、泪腺或唾液腺肿大是这些患者的临床特征,淋巴成分浸润和上皮增生是其病理特点，美国国立卫生研究院（NIH）干燥综合征研究组在随后的研究中发现了针对Ro/La抗原的抗体。所以分类标准也主要是围绕腺体受累证据、病理特点和自身抗体而制定。广为熟知的是2002年的美欧共识（AECG）分类标准、2012年的美国风湿病学会（ACR）分类标准、2016年的ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准，3个标准均包含唇线活检、眼表染色和抗SSA抗体（表1）。对于儿童pSS,应用较多的是2002AECG标准和2016ACR/EULAR标准。然而,这些标准的适用性并不理想其一,儿童pSS口眼干燥症状不如成人常见；其二，诊断性检查的参考范围源于成人研究；其三，儿科患者难以配合标准中的一些诊断性检查12o*1现行各分类标准的比较lf12002年AHCG标准2012制ACH标准2016年ACR/EULAK标点料线活检性淋巴姻小法涧.灶件指数1it74mm,在及旗状W无将卜:及/状及ESsaM列为炳人标准命"液渔率<L5niyISminJE<0.1ml/ndn底朦造影有无无峥液腺放射性核点JEXSchinmt试曲阳性无取入染色阳计分X分（IsSi卜分XJ分OsS计分力分或VH计分4分枕SSA抗体有孙抗SSB抗体和W无抗核抗体无71：320无类风湿因干无无2016年ACR-EULAR标准将SS疾病活动指数（ESSDAI）列为纳入标准之一，并赋予抗SSA抗体阳性较高的权重，在成人pSS的诊断中展现出较理想的敏感性和特异性13。这虽然有利于儿科医生对pSS的识别，但其诊断效能仍不理想14o研究发现,儿童期腮腺造影、唾液腺超声和唾液腺放射性核素的阳性率高于全唾液流率，遗憾的是，这些检查在儿童中的使用率较低3,12,14o尚有待于验证的诊断方法包括BartelnkoV台等提出的儿童pSS诊断建议、日本儿童SS研究小组15提出的儿童SS诊断指导（以下简称日本标准，见表2表7）、以及Vivino等16提出的临床诊断方法（表8）。日本标准先通过一些具有提示意义的症状、体征及实验室检查识别出潜在的患者，随后根据血清免疫学特点、唾液腺和泪腺功能计分，从而将儿童SS分为definite（明确的）"probable（很可能的）"和"possible（可能的）3类。此标准并未给出原发性的定义和诊断，操作繁琐，不易于临床实践。日本标准的具体流程如下：如果出现表2中的临床或实验室表现，在除外疾病的同时（表3）,完善血清免疫学检查（表4）,若怀疑SS,应评估是否腺体受累（表5和表6）,并计分,根据分值将SS分为"definite"、"Probable"和"possible3类（表7）。表2具有提示意义的临床表现和实验室检代1 .临床表现（I）系统性症状:发热、全身不适、淋巴结病、晨保1、不明原因的身体性痛（2厢体外表现:关伉膈或关。炎.环形红斑、紫艰样皮瘙,甲状腺腺痛,甫诺现象（3）外分泌腺症状:反红腮腺肿大.疆内,口腔痛痛.阿弗他”炎.舌下囊肿.眼睹反复发红、库感或异物感（4）进食时需大Iit饮水.”臭.无泪2 .实验室检存62次以上阳性,凡间隔超过3个月）（I）唾液淀粉的外高,但味液朦肿大不明显IgG升高（均过年龄别第95仃分位）,或俞丫球蛋门皿症（3）白细胞或淋巴细胞计数减少（4）也沉增快3 .常。SS伴发的疾病桥本甲状腺炎、无满性脑膜炎、间质性W炎、血小板减少、前菌膜炎（2）其他结缔组织病（3）纤堆肌筋综合征,慢性疲劳僚合征表3鉴别诊断需除外的疾病病毒感染恶性肿瘤结节病移植物抗宿主病头颈部放疗史StevenS-JohnSon综合征导致的后遗症需与SS区分的疾病其他结缔组织病自身炎症性疾病IgG4相关疾病HTLVl感染复发性腮腺炎纤维肌痛综合征慢性疲劳综合征表4血清免疫学检查检查计分标准分值IgG超过年龄别第95百分位1抗核抗体1：40至1：8011：1602>1：3203类风湿因子>15UL3抗SSA或SSB抗体阳性OuchlerlonyfB1：1,EuSA法超过参考值6注:表中检查结果需阳性2次以上,且间隔超过3个月者计分表5唾液腺评估检杳计分标准分值唇小唾液腺活检明显的细胞浸润,但灶性指数<1灶/4mm2I灶性指数>1灶4mn2腮腺造影RUbin-Holl标准Nl2唾液腺显.像任一唾液腺的摄取或分泌降低1SaXOn检杳W2g/2nin唾液分泌或唾液流率WL5mU15min1或咀嚼试验WlomUIOmin表6泪腺评估检查和计分标准分值SChiEIer试验5mm/5min,且眼表虎红染色阳性（VB计分23分）2SChinner试验W5mm/5min,且眼表荧光素染色阳性2ACR角结膜染色评分3分2表7基于分值的分类方法血清学分值唾液腺或泪腺分值>21026definiteprobablepossible5probableprobablepossible4probableprobablepossible3probablepossible需随访2probablepossible需随访Ipossiblepossible需随访0需随访需随访可能不是SS注:definite：明确的;probable：很可能的;POSSible：可能的表8SS临床诊断方法1.抗SSA抗体阳性,或RF（正常值）且ANA阳性（1：320,任一核型）2 .唇腺活检（局灶性淋巴细胞性涎腺炎,灶性指数21）3 .眼干的客观证据（以下任一）（I）SChirmer's试验Wlomm/5min（2）眼表染色异常（虎红染色、荧光素染色,丽斯胺绿染色）4 .唾液腺受累的客观证据（1）全唾液流率异常（0.3mL/min或检查结果异常）（2）唾液腺放射性核素成像异常（摄取、分泌或刺激后功能异常）（3）唾液腺典型的超声改变（4）主要唾液腺典型的CDMRI表现-注:诊断需符合3条或以上,并除外头颈部放疗史、活动性丙型肝炎病毒感染、移植物抗宿主病、获得性免疫缺陷综合征、结节病、淀粉样变、IgG4相关疾病以及致病药物使用史;RF为类风湿因子;ANA为抗核抗体;CT为X线计算机断层成像;MRl为磁共振成像3 PSS的影像学和生物标志物3.1 影像学用于PSS的影像学技术包括唾液腺超声、磁共振成像（MRI）、核医学技术、唾液腺造影、唾液腺内镜、X射线计算机断层成像（CT）等17。唾液腺超声（SGUS）是现今诊断SS的常用技术,SGUS的加入可以提高2016ACR/EULAR分类标准的敏感性18。并且SGUS无放射性、非侵入性、价格低廉、方便易行，其用于儿童的优势显而易见。最近研究发现，96%儿童的腺体实质呈现不均匀回声，可见低回声病变，3例恶性病变患儿的HOCeVar评分分别为40,33z2819;有SGUS表现的患儿的唾液流率更低、自身抗体阳性率更高20。SGUS评分方法众多,选择哪种方法还未达成共识。另一个问题是SGUS使用主观计分法，不易与组织病理学或其他检查建立客观相关性。HarmonicSS是一个由欧盟支持的多中心项目，正在尝试将人工智能应用于分析SGUS图像21。其他可能有应用前景的超声技术包括弹性成像、超声引导下主要唾液腺穿刺活检等。MRI与SGUS的诊断一致性较好，但并不优于SGUS22o核医学技术可以获取全身成像，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）在判断疾病活动性和对pSS相关淋巴瘤分期方面更具优势。最近一项研究纳入48例pSS患者,使用99mTc-白细胞介素（IL）2作为示踪剂，发现疾病组的摄取值显著高于对照组，在新诊断者中更为明显，并且摄取值与组织学评分呈正相关23已有适用于PET系统的IL-2示踪剂，但尚无相关研究。唾液腺造影、唾液腺内镜、CT等因为种种原因，现已很少应用。3.2 生物标志物过去的几十年已发现多种生物标志物13,24-28,一些标志物可能与特定疾病状态有关（表9）,但临床实用性及诊