羟基积雪草苷药理作用的研究进展.docx

羟基积雪草昔药理作用的研究进展侯文爽，曹井龙，刘健，薛慧，李艳楠，金成浩*黑龙江八一农垦大学生命科学技术学院黑龙江大庆【摘要】羟基积雪草昔是从传统中药积雪草中提取的天然活性成分。近年来大量文献报道，羟基积雪草香具有多种生物活性，如抗癌、抗炎、抑菌、防治心血管疾病、防治神经受损、防治内脏受损及治疗关节炎等多种药理作用。本文对羟基积雪草苔的药理作用及其机制的相关研究进展进行综述，为羟基积雪草昔的进一步研究及药物开发提供理论基础。【关键词】羟基积雪草苔；药理作用；抗炎；抑菌；抗癌；关节炎【基金项目】中央支持地方高校改革发展基金人才培养项目(2020GSPI6)【收稿日期】2023年1月7日【出刊日期】2023年2月15日【DOI】10.12208/j.imrf.ProgressinthepharmacologicaleffectsofMadecassosideWenshuangHou,JinglongCao,JianLiu,HuiXue,YannanLi,ChenghaoJinCollegeofLifeScience&Technology,HeilongjiangBayiAgriculturalUniversity,DaqingAbstractMadecassosideisanaturalactivecomponentextractedfromthetraditionalChinesemedicineCentella.Inrecentyears,alargenumberOfliteratureshavereportedthatmadecassosidehasanti-cancer,anti-inflam-matoryandanti-bacterialactivities,andcanpreventandtreatcardiovascular,neurological,visceralandarthritisdiseases.Thispapersummarizesthepharmacologicaleffectsandmechanismofmadecassosidetoprovideatheoreticalbasisforfurtherresearchanddrugdevelopment.Keywords)Madecassoside;pharmacologicaleffects;anti-inflammation;anti-bacteria;anti-cancer;arthritis第一作者简介：侯文爽(1999-)女,汉族，硕士，主要从事抗癌中草药活性物质药理研究。“通讯作者：金成浩(1977-)男，朝鲜族，教授，博导，主要从事抗癌药物制备工艺及其药理活性研究。引言积雪草始载于神农本草经，列为中品，别名落得打、大叶金钱草、马蹄草等，为伞形科多年生草本植物，具有解毒消肿、活血止血等多重功效1,1o羟基积雪草昔是积雪草的主要活性成分，分子式为C48H782,分子量为975.13,外观为白色结晶。大量研究报道，羟基积雪草昔在生物医药领域中具有多种生物学活性，包括抗癌、抗炎、抑菌、改善关节炎及保护内脏等药理作用。本文将对羟基积雪草甘的药理作用及其分子机制进行综述，为羟基积雪草甘的进一步深入研究和新药开发提供理论依据.1羟基积雪草昔的抗癌作用癌症(CanCer)是机体在各种因素的长期影响下，致癌因子过度分泌，导致正常细胞发生突变，进一步演变成癌细胞并大量增殖后形成的一种疾病。目前常用的抗肿瘤药物具有诸多毒副作用和不良反应，严重降低癌症患者的生活质量和生存率。因此寻找一种高效、安全、价廉的天然抗癌药物已成为抗癌新药研发亟待解决的问题。目前中草药的抗肿瘤作用及其机制的研究已成为国内外研究的热点。羟基积雪草昔是传统中药积雪草的主要活性物质，其抗癌效果备受关注。Li等研究发现，羟基积雪草甘可通过调控相应受体CMET的磷酸化、信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化、蛋白激酶C(PKC)的活性、环氧合酶2(COX-2)及前列腺素E2(PGE2)的表达水平，抑制肝癌HePG2、SMMC-77细胞的增殖、侵袭能力。江彬等研究发现，对人宫颈癌C-33ACaSki细胞处理羟基积雪草背后，促凋亡蛋白BaX的表达水平升高，同时抑凋亡蛋白B淋巴细胞瘤2基因(BCI-2)、重组人B细胞淋巴瘤因子XI(BcLXI)的表达水平降低，说明羟基积雪草甘通过调控凋亡相关蛋白的表达水平诱导人宫颈癌C-33ACaSki细胞的凋亡。以上结果表明，羟基积雪草昔可通过抑制癌细胞的增殖、侵袭以及诱导癌细胞发生凋亡等途径发挥抗癌作用。2羟基积雪草昔的抗炎、抑菌作用皮肤由表皮和真皮构成，具有保护身体和防止细菌入侵的作用，是人体重要的保护屏障。近年来大量研究表明，羟基积雪草昔在保湿、抗氧化、抑菌、消炎及促进伤口愈合等方面具有显著的治疗作用，广泛应用于感染性伤口、烧伤及肥厚性疤痕等皮肤疾病的治疗。Jung等研究发现，羟基积雪草昔可通过抑制角质细胞中PGE2和前列腺素F2(PGF2a)的产生，降低CoX-2与过氧化物酶体增殖因子活化受体(PAR-2)的表达水平，进而减弱紫外线诱导的黑色素指数与吞噬作用，最终遏制黑色素的合成和沉着，说明羟基积雪草昔可改善皮肤黑色素沉淀的情况。Song等通过蛋白质免疫印迹分析结果发现，对人耳垂瘢痕疙瘩细胞处理羟基积雪草昔(10、30、IoolJmO1/L)后，耳垂瘢痕疙瘩细胞中的丝切蛋白(Cofnin)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)及丝氨酸激酶(AKT)的磷酸化水平显著降低，但对基质金属蛋白酶13(MMP-13)、ERKI/2磷酸化的影响较小，说明羟基积雪草甘对瘢痕疙瘩具有良好的改善作用。Hou等研究发现，对烧伤模型大鼠的烧伤创面处理羟基积雪草昔(0.5gL)后，大鼠烧伤创面处伤口逐渐收缩，最终结痂脱落。以上结果表明，羟基积雪草昔具有良好的抑菌、消炎及促进伤口愈合等多种活性。3羟基积雪草苔对心脑血管的保护作用心脑血管疾病(HeartandCerebraIvessels)是心脏血管和脑血管疾病的统称，是由高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病，严重危害人类的健康和生命。近年来大量研究表明，羟基积雪草昔在心血管疾病方面具有明显的防治效果。白纪红等研究发现，对高血压模型大鼠羟基积雪草昔处理后，高血压模型大鼠的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)及心率(HR)显著降低，但对正常大鼠血压及心率无明显影响。Cao等研究发现，羟基积雪草昔(20mgkg)可抑制大鼠心肌细胞内肿瘤坏死因子的产生，延缓平均动脉血压的下降，说明羟基积雪草甘具有良好的降血压作用。李桂桂等四研究发现，对缺血再灌注损伤(MIRI)模型大兔处理羟基积雪草背后，缺血再灌注损伤(MIRI)模型大兔血清中C反应蛋白(CRP)的表达水平显著降低，超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，Bcl-2表达水平升高，丙二醛(MDA)含量降低，进而抑制MIRI引起的心肌细胞凋亡，最终对心肌缺血再灌注损伤发挥预防和保护作用。以上结果表明，羟基积雪草昔具有扩张冠脉与保护血管内皮细胞的作用。4羟基积雪草苔对神经的保护作用神经系统(NerVOUSSyStem)是机体器官活动的调节中心，随着社会人口老龄化现象加重，神经系统疾病的发病率呈逐年上升的趋势。当神经系统发生退行性变化时，会出现炎症反应，过度的神经炎症会对周围组织造成更大的损伤。近年来大量研窕表明，羟基积雪草昔在抑制炎症反应、保护神经细胞及改善神经功能隙碍等方面具有显著的疗效。张思思等明研究发现，对LPS诱导的小胶质细胞处理羟基积雪草昔48h后，小胶质细胞中促炎因子TNF-a与白细胞介素-6(IL-6)的表达水平显著降低,并将小胶质细胞周期阻滞在G2期,进而抑制小胶质细胞的增殖。DU等研究发现，对神经元细胞处理羟基积雪草昔24h后，细胞活力增加，A25-35诱导的神经细胞中的乳酸脱氢酶渗漏减少。此外，通过蛋白质免疫印迹实验研究发现，羟基积雪草昔可以阻断从轻链3-1(LC3-I)到轻链3-11(LC3-H)的转化，降低Beclin-I的表达水平，并增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平，说明羟基积雪草昔通过阻止A25-35引起的炎症反应与自噬作用保护神经细胞。贾颜锋等人U2I研究发现，羟基积雪草昔可通过抑制兴奋性神经毒损伤的重要诱导分子(NR2B)的活化,减轻皮层区神经元的凋亡。以上结果表明，羟基积雪草甘具有抑制炎症反应、保护神经细胞及改善神经功能障碍的作用。5羟基积雪草苔对类风湿性关节炎的治疔作用类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis)是一种以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现的自身免疫疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废，严重影响患者生活质量。近年来大量研究表明，羟基积雪草昔在改善类风湿性关节炎方面具有良好的药理活性。王亭等网研究发现，对以胶原蛋臼诱导的关节炎模型大尿中的小肠上皮细胞处理羟基积雪草昔后，小肠上皮细胞中分泌型免疫球蛋白及干扰素-y的表达水平下降，小肠上皮内T细胞中CD4+CD®+的比值降低，小肠组织中CD80>CD86、IL6及白细胞介素12(IL-12)mRNA的表达水平下降，进而抑制关节炎模型大鼠肠道黏膜的免疫应答，最终形成肠道黏膜的免疫耐受。YU等研究发现，对大鼠原代成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)处理羟基积雪草昔后，FLS中MMP-13的表达水平降低，阻碍MMP-13的转录过程，进而抑制FLS迁移和侵袭。进一步研究发现，羟基积雪草昔可降低大鼠FLS中NF-B的易位与磷酸化水平，说明羟基积雪草甘可通过调控NF-BMMP-13通路发挥防治类风湿关节炎的作用。张利等I研究发现，对关节炎模型大鼠处理羟基积雪草昔后，关节炎模型大鼠FLS中炎症因子IL-6的分泌减少，同时ERK、P38、PKC及白介素甲(IL-l)引起的反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化水平降低，进而关节炎大鼠FLS的活化被抑制。以上研究结果表明，羟基积雪草甘具有良好的改善类风湿关节炎的作用。6羟基积雪草苔对内脏的保护作用内脏是给机体提供能量、维持生命体征及生命繁衍的重要系统。担负人体的循环、吸收、排泄及生殖等功能，对身体健康与功能正常起着重要的作用。内脏损伤主要包括气管损伤、心脏损伤、胃部损伤、肝脏损伤及肾脏损伤等。近年来大量研究表明，羟基积雪草昔在保护内脏的方面具有良好的效果。Wang等【网研究发现，羟基积雪草背通过降低TNFa、IL-IP及IL-6等炎性细胞因子的表达水平，恢复抗氧化酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酣)的蛋白活性，进而减轻LPS/D-Galn诱导的肝损伤。另一方面，羟基积雪草普通过降低P38、MAPK>NF-B的磷酸化及下调诱导型一氧化氮合醐(iNOS)与COX-2的LPS刺激性蛋白水平，改善小鼠急性肝功能的衰竭程度。Su等【研究发现，对人肾小管上皮细胞(HK-2)处理羟基积雪草苜24h后，羟基积雪草昔可通过恢复抗氧化酶活性，降低Bax、磷酸化ERKl/2、NF-KB以及iNOS的表达水平，升高Bcl-2蛋白的表达水平，并降低半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的表达水平，说明羟基积雪草昔对阿霉素诱导的细胞凋亡及炎症反应具有显著的抑制作用。LU等I网研究发现，羟基积雪草昔可上调人类生长因子受体(HGF)在结肠组织中的表达水平。进一步研究发现，羟基积雪草营还可通过降低金属蛋白能组织抑制剂1的表达水平，提高肺纤维化小鼠肺组织中基质金属蛋白酶1与金属蛋白酶组织抑制剂1的比率，最终通过抑制细胞外基质沉积，改善小鼠肺纤维化。以上研究结果表明，羟基积雪草甘对内脏损伤具有良好的缓解