脊髓性肌萎缩症疾病（SMA）修正治疗进展（全文）.docx

2022脊髓性肌萎缩症疾病（SMA）修正治疗进展（全文）脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由于运动神经元存活基因1（SMNl）纯合缺失/突变，导致无法产生功能性SMN蛋白的神经肌肉疾病。作为起源于中枢神经系统的疾病，SMA不仅累及脊髓前角-运动神经元，导致进行性、对称性肌无力和肌萎缩，还可累及延髓运动神经元，引起吞咽功能障碍，进而影响呼吸、营养等多个生理过程。随着疾病进展，SMA可引起骨骼、呼吸、消化和心血管等多个系统异常卬。近年来，多种疾病修正治疗（DMT）药物，已被证实可有效改善SMA患者躯体的运动功能，然而对于呼吸与吞咽功能的治疗管理尚缺乏足够的认识，本文整理了SMA呼吸和吞咽方面的最新进展情况，以供读者了解。（一）警惕SMA呼吸系统并发症，重视早期呼吸管理SMA常累及呼吸系统，呼吸衰竭是SMA患儿最常见致死原因SMA对呼吸系统的影响取决于SMA的类型和肌肉功能丧失的严重程度，大多数SMA1型患儿在出生后第一年就会出现呼吸功能恶化的并发症,需要各种治疗来支持气道清除和通气。自然病史研究表明，100%年龄大于12个月的SMA1型患儿由于呼吸衰竭需要营养、联合营养或通气支持。61%的SMA1型患儿在出生后第一年需要1次插管。日本一项回顾性研究显示，分别有52%和13%的2型和3型SMA患者需要无创正压通气（NPPV）。SMA特征性的呼吸系统病理生理改变主要为肋间肌无力、胸廓变形以及肺容量和通气能力降低，导致低通气、咳嗽减弱、痰液堵塞、反流与误吸、以及反复呼吸道感染等一系列呼吸问题，最终因肺炎、肺不张及呼吸衰竭导致死亡。在SMA累及的多系统损害和并发症中，呼吸系统问题是导致SMA患儿死亡最主要的原因。呼吸管理对SMA患者至关重要，其策略已由被动治疗转变为早期主动治疗良好的呼吸道管理可以提高SMA患儿的舒适度，降低插管率、重症监护病房住院率以及病死率。脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识（2022版）中强调，合理有效的呼吸管理策略对稳定SMA患者的呼吸功能，降低呼吸系统相关并发症的发生率与疾病死亡率均有重要意义。SMA患者的呼吸管理最终目标为延长生存，并达到正常气体交换，缓解睡眠呼吸问题，延长居家护理时间，提高生活质量。管理原则已由过去的被动治疗转变为早期开始的主动治疗。但不同疾病分型和最大运动里程碑的SMA患者其管理策略各异,具体的管理方法应与呼吸问题评估的结果相对应（表1）。表1.SMA患者呼吸状况检测和呼吸管理原则nIa件肌萎缩标分类重点评彷内容评侪方法评估周期管理战则不能独坐并I咳啾能力;<2夜间及白天通气功能;换气情况；肺发。情况史;胡格检捻ft片;吞咽功能和反击”蟀眠呼吸器濯；6经皮班饱和度及力气末二翼化碳水Irr动脉气;【8M功便;9咳嗽流速及呼吸压力检点每3个月进行I次出睨咳It减弱的症状时,需积极进行气道分泌物清除、吸然和辅助唉敏,髭合环吸功能殷嫁;当出现通气不足时,应及时尽艮开始通气支持能独*柠咳嗽能力;夜间及白天通气功俺;脊柱M凸情况病史;体格检件;3镰IK呼吸监测；4经皮喙轼饱和度水平;肺功能;咳嗽液速及Hi力检在；平片每6个月进行I次根据疑状行'5分泌物清除支持和通'1支持能独站并I咳嗽能力;友何及白天通气功能树史;体格检代;3Mi功能;咳嗽流速及呼吸压力检查每年进行I次当出现咳嗽减弱.反曳呼吸道感柒或夜间怅通气时.应由睁吸科医婶评估并进行支持性管用或抗怨染治疗治疗药物对SMA患者呼吸功能的改善早期对SMA患者的呼吸系统问题进行干预和管理，可显著降低患者呼吸系统疾病的发病率和死亡率，止匕外，病因治疗仍然至关重要。近年来，SMA病因治疗进展迅速，主要目的为增加全长功能性SMN蛋白的生成。诺西那生是一种旨在增加SMN2蛋白表达的反义寡核苗酸，是全球首个获批用于治疗儿童和成人所有类型SMA的DMT药物。自2011年来，已启动多项诺西那生用于治疗不同年龄和分型SMA患者的临床研究，证实了诺西那生在改善SMA患者运动功能、增加患者无事件生存率及总生存率方面具有显著获益。诺西那生在其临床试验中还包含了呼吸相关临床研究终点。在针对SMA症状前开始接受诺西那生治疗的患儿开展的NURTURE研究中，对随访4.9年（截至2021年2月）的中期数据进行分析,结果显示所有患儿均存活且无需永久通气或气管造口术,84%（21/25）的患者无需呼吸干预（图1）。一项纳入28例1-3型SMA患者的前瞻性观察性研究评估了诺西那生在治疗第一年对儿童SMA呼吸功能的影响。该研究结果显示，诺西那生治疗第一年肺功能下降减少，睡眠呼吸暂停改善（图2）。首次需要蜉啜干预的年龄图1.NURTURE研究4.9年的中期结果X3Pu-0。OUdOdAH«30UdV-O01图2.基线和1年时1、2、3型SMA患者的睡眠呼吸暂停低通气指数(ApNea-Hypnoea,AHI)（二）SMA患者高发吞咽问题，改善延髓功能对SMA患者十分重要各型和年龄段的SMA患者均可能发生喂养和吞咽问题通过对SMA患者的尸检研究发现,SMA患者存在脑干运动核异常,表现为延髓功能（言语和吞咽）在尾侧至喙侧梯度受到影响。vanderHeul等人发现，有相当大比例的SMA患者存在延髓问题。一项纳入145例1-4型SMA患者的横断面研究表明，各型SMA患者均可能发生吞咽相关问题。在低龄SMA1型和2型SMA患者中吞咽和进食问题尤为明显，并往往伴随较严重的延髓并发症口。，11】，包括咬合、咀嚼和张口问题，吞咽无力伴气管保护功能障碍，以及胃食管反流病，吸入性肺炎、窒息及发育停滞风险增加。年龄较大、病情严重程度较轻的SMA患者亦存在一定吞咽和喂养问题。一项纳入118例荷兰登记处的1-75岁SMA患者的研究表明，30岁及以上年龄的3型或4型SMA患者经常报告延髓问题,包括咬合、咀嚼相关疲劳、窒息和声音微弱。因此对于较大龄、轻度SMA患者而言，其吞咽和喂养问题亦不可小觑。SMA患者吞咽困难的发生不仅与延髓相关，与下运动神经元亦存在一定相关性吞咽动作是由位于延髓的吞咽中枢调控一系列过程完成的，一般认为，吞咽困难与延髓功能障碍相关12。而SMA患者吞咽困难的发生，同时还受到下运动神经元功能障碍和代偿性头部姿势影响。下运动神经功能障碍影响舌头、须下肌群力量，导致头部位置不良、张口程度降低，这些都是导致吞咽困难发生的原因02，皿。一项纳入108例SMA患者的横断面研究Ml显示，运动状态、呼吸状态及头部姿势控制均是SMA2型、3型患者吞咽问题的独立风险因素。而在不同分型的SMA患者中，均有相当比例会发生张口困难，一项纳入145例SMA1-4型患者的横面研究显示，最大张口程度减少是SMAl型、2型患者吞咽困难的决定因素之一。一项纳入151例SMA患者的前瞻性非干预性观察研究【通过MYMOP2量表对受试患者的预期治疗症状进行评估分析显示,延髓功能改善是SMAl型、2型患者的主要治疗期望之一。由此可知，改善延髓功能对于SMA患者十分重要。DMT药物可有效维持和改善SMA患者延髓吞咽功能NURTURE试验中关于延髓功能的数据，在3.8年中期分析中通过PASA问卷（一种用于吞咽能力评估的综合工具）进行评估的纵向结果I©显示，接受诺西那生治疗的症状前患儿的吞咽功能保留（图3）;截至末次PASA评估时，92%的儿童（23/25）保持吞咽能力；平均而言，2年内未报告父母对孩子吞咽能力感到担忧。SMN2M0lfi2SMN2ttWB3经常1经常1VSS00ma n tor 101 nss 125413n 14t2Mema87 101 1135 12Mn 13 15 IS 12 11 7 n- 7 W W91在过去的7天里,我的核子：aww>w!多安海S咄 A EJttMftSM 管调，不徒配美 SatMSfi Ktmw含物4-ttS*itMMMMMMW*»00在过去的7天明，M«Hi子：AAJtWIIWMOfflt* （Mw沙胸U） WIORltWMMtBBH «戌型时（Oi） ÷ 3笈3或沿MtC*tTm OC用姐自 物需要30 分*壮鹿用MtKM<*a tWttAwe*（jn*mw）存在困6除2即在过去的7天,我的碟子：AjA>UWfitIWtSWW. MW>. 1JlWDaH!MW4JR5i<lttfiW,如IMMo甲泥QaHfiKitrt*，发十*（初Di *WHiflt* i»食或ATQ体6MH物<解或值M UfWKMtV州发牛雄联立彩进官侑1体«1-30$%以在过去的7天,我有关注:X+lt修，的衣BII力ClttOTeieni）ttttWXflWr4W关 TtefB修食M更院 XTttW>ffWWn MfI1WiWMmtMMWh WOTSi ,尢i说直U量能TVlHB费的外I 关于我的e»7iB6JS® .X于箍MJflKUI图3.对于大多数PASA项目在2年的测试期内，无论受试患儿SMN2拷贝数如何，均被一致评定为从不或很少发生（A）一般喂养"、（B）饮用流质食物”、（C）食用固体食物困难，（D）父母对吞咽问题的评估Berti等人口刀最近提出了一种新的专门用于记录1型SMA患者言语、吞咽和进食能力相关的不同方面的结构化评估工具（OrSAT）,对20例3-15月龄期间接受诺西那生治疗的1型SMA患儿的吞咽能力进行分析，该研究证实诺西那生对吞咽功能有一定疗效，正如关键研究所证实的那样。治疗开始时吞咽功能的损害程度可以帮助预测吞咽功能进展；结构化评估工具OrSAT可以在临床中帮助提供吞咽能力的概况并检测随时间的变化，这有助于帮助临床制定适当的干预计划。除此之外，还有多项真实世界研究1819证实，诺西那生可以改善延髓吞咽功能，尤其在成年患者中。未来对于延髓功能改善这一新结局指标的形成的验证，以及延髓功能的其他评估方式，包括声音、语言、吞咽等方面的评估还有待进一步、更深入的研究。总结SMA是一种严重的进行性运动神经元病，不仅影响脊髓前角运动神经元，还影响脑干运动神经元，可引起骨骼、呼吸、消化等全身多系统异常。作为全球首个获批的疾病修正治疗药物，诺西那生的出现使SMA临床治疗跨入新的历史阶段。多项关键性研究与真实世界研究证实诺西那生可持续改善和稳定各型SMA患者的运动、呼吸和吞咽等重要功能，改变自然病程。在SMA患者吞咽和呼吸功能的改善方面，诺西那生是目前拥有最多且权威证据的治疗药物。未来，还需要在疾病研究和临床实践中积累更多的呼吸、吞咽管理经验和证据，以更好地服务和优化SMA治疗管理策略，全面提高SMA患者生存质量。