2023造血干细胞移植与结核病（全文）.docx

2023造血干细胞移植与结核病(全文)摘要造血干细胞移植是将原始的造血干细胞移植入患者体内，实现造血细胞和免疫细胞的重建，其适应证除了血液病以外还包括原发性免疫缺陷病等先天遗传性疾病。原发性免疫缺陷病患者易发生结核病，常感染毒力弱的卡介苗和非结核分枝杆菌，可出现全身播散而威胁生命。重症联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病和孟德尔遗传易感分枝杆菌病是最易发生卡介苗相关并发症的原发性免疫缺陷病，可以通过造血干细胞移植获得治愈。造血干细胞移植前存在活动性结核病的患者，移植前应接受抗结核药物治疗，在原发病情允许的情况下尽可能在移植前控制结核病。造血干细胞移植受者结核病发生风险高，建议所有造血干细胞移植受者移植前行结核分枝杆菌潜伏感染筛查,阳性患者进行预防性抗结核药物治疗。关键词：造血干细胞移植；结核；原发性免疫缺陷病造血干细胞移植(hematopoieticstemce1.1.transp1.antation,HSeT)是将供者造血干细胞移植入受者体内，实现受者造血系统和免疫系统的重建，从而达到治愈疾病的效果。近年来，HSCT技术快速发展，移植适应证从血液疾病扩展到原发性免疫缺陷病(Primaryimmunodeficiencydisease,PID)、遗传代谢病等先天遗传性罕见病。PID患者易感染结核病，HSCT是此类疾病合并结核病的治愈手段。HSCT受者结核病发生风险高，移植前后需要对结核病进行评估和防治。笔者将对HSCT与结核病的关系，包括HSCT治疗PID合并结核病、HSCT前后结核病的评估和防治等进行综述。一、HSCT治疗原发免疫缺陷病合并结核病()HSCTHSCT根据造血干细胞的来源分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐带血移植，其适应证包括常规治疗疗效不佳的各种良恶，性血液肿瘤疾病，部分P1.D和遗传代谢病等。对于部分因P1.D导致的结核病，HSCT是一种根治性的治疗手段。HSCT过程复杂，需要专业的团队管理。HSCT前受者需要接受强化疗或者全身放疗，称为预处理，以清除受者自身血细胞并抑制其免疫系统，为造血干细胞的植入扫除障碍。预处理后，输入的造血干细胞会在受者骨髓池内定植、增殖和分化，受者外周血常规恢复到一定标准就称为植入。在植入前大约有24周受者处于骨髓极度抑制的状态，需要输血支持、防治多种感染。植入成功后，新生的血细胞特别是T淋巴细胞会识别并攻击受者组织器官，称为移植物抗宿主病(gra代versushostdisease,GVHD)o因此，在移植过程中需要应用免疫抑制剂预防和治疗GVHD。随着受者免疫系统的重建和GVHD逐渐控制，最终受者可以停用免疫抑制剂，这个过程一般需要12年时间，甚至更久。因此，接受HSCT治疗的受者较长时间处于免疫抑制状态，容易发生包括结核病在内的各类感染。(二)PID与结核病PID是一组先天基因缺陷导致的遗传性免疫系统发育和(或)功能障碍的疾病,是一种罕见病，其发病率约1:10000100000o国际免疫学联合会(Internationa1.UnionOf1.mmuno1.ogica1.Societies,IU1.S)将PID分为十大类，涉及430种单基因缺陷。部分PID与结核病的发生相关，包括重症联合免疫缺陷病(SeVerecombinedimmunodeficiency,SCID)x慢性肉芽肿病(ChrOniCgranu1.omatousdisease,CGD)x孟德尔遗传易感分枝杆菌病(MendeIiansusceptibi1.itytomycobacteria1.disease,MSMD)等。与其他无先天免疫缺陷者感染毒力强的结核分枝杆菌不同，PID患者常感染毒力弱的卡介苗(BCG)和非结核分枝杆菌(nontubercu1.ousmycobacterium,NTM),甚至发生全身播散而危及生命。BCG是一种源自牛分枝杆菌的减毒活疫苗，是目前唯一用于预防结核病的疫苗，世界卫生组织(WOr1.dHea1.thOrganization,WHO)建议结核病高发国家的婴儿在出生时或出生后应尽快接种BCGoBCG相关并发症(BCG-vaccine-associatedcomp1.ications,BCG-VAC)的发生与疫苗菌株、给药技术、批次中的活菌负载及宿主免疫相关。接种BCG后的局部不良反应包括接种部位的皮下脓肿、瘢痕疙瘩、皮肤损伤和淋巴结炎，全身不良反应包括过敏反应、骨髓炎及播散性卡介苗病等。免疫功能低下的婴儿包括HIV感染者和PID患者，接种BCG后易发生BCG-VACoFekrvand等对PID患者发生BCG-VAC做了系统综述，纳入1691例46种不同基因缺陷的P1.D患者,BCG-VAC发生率为41.5%,SCID.CGD和MSMD是最常见的3种发生BCG-VAC的PIDz其中，MSMD患者发生率高达90.6%可分析的1166例P1.D患者中，BCG感染相关死亡率为43.5%o因此，在出生早期接种BCG后出现并发症，尤其是全身不良反应的婴幼儿，应注意排查PID诊断，以早期进行干预。HSCT可纠正P1.D患者的先天基因缺陷实现免疫重建治愈疾病。自1968年第1例P1.D患者HSCT治疗成功，HSCT技术不断完善成熟，已成为部分P1.D患者的根治性手段。()HSCT治疗P1.D合并结核病1.SCID:SCID是PID中最严重的一种，是由先天基因缺陷导致的以T淋巴细胞缺陷为主，伴有不同程度其他免疫细胞缺陷的严重免疫缺陷病。典型患者出生后27个月内发生反复感染、慢性腹泻和生长发育迟滞，并早期夭折。约90%的SCID已发现明确的致病基因，涉及胸腺生成、T淋巴细胞发育成熟和作用的各方面。最常见的是X-连锁SQD(X1.-SQD),约占所有SCID的40%50%,突变发生于细胞因子受体复合体gC基因，包括白细胞介素Q1.)-2、I1.-4、I1.-7、I1.-9、I1.-15、I1.-21受体的跨膜蛋白表达相关基因。其次是VDJ重排缺陷SCID约占30%,包括RAG1/2基因。腺昔脱氨酶(ADA)缺陷约占10%15%.其他常见的常染色体隐性遗传基因突变包括JAK3、CD3DsCD3E、CD3Z、CORo1.A等。MarCiano等报道349例接种BCG的SC1.D患者，177例(51%)发生了BCG-VAC1.包括118例(34%)播散性BCG-VAC和59例Q7%)局限性BCG-VACz播散性BCG-VAC受累的部位分别是区外淋巴结(67.57%)、皮肤(66.56%)、肺部(55.47%)、肝脏(18.15%)、脾脏和骨Q5.13%)。因为SQD患者存在细胞和体液免疫的严重缺陷，接种BCG后易发生感染和播散。SQD患者确立诊断后要尽快考虑HSCT治疗，年龄是其HSCT预后的独立危险因素，3.5月龄接受HSCT治疗效果最好，延迟诊断患者可因感染和脏器功能损害而丧失移植机会。发达国家已通过T细胞受体切除环(T-ce1.1.receptorexcisioncirc1.e,TREC)检测开展SCID的新生儿筛查，使SQD患者在出现症状前就确立诊断并及时干预。干预措施包括停止疫苗接种、预防应用复方新诺明和伊曲康嘤、免疫球蛋白替代、输注照射血制品、营养支持和保护性隔离等，并尽早接受酶替代、HSCT或基因治疗等有效重建免疫的治疗，获得更好的生存。1968年第1例SQD患者通过HSCT治疗获得成功，随着移植技术完善和新生儿筛查的开展，SCID移植治疗效果显著。已发表的多项HSCT治疗SCID的大样本回顾性研究表明HSCT治疗SCID生存率可达90%o欧洲免疫缺陷干细胞移植组织的研究表明，相合同胞供者(matchedsib1.ingdonor,MSD)是首选，供者疗效最好，总体生存率(OVera1.1.surviva1.zOS)接近90%,相合亲缘供者(matchedfami1.ydonor,MFD)是第二选择，OS与MSD相当，在缺乏MSD和MFD的情况下，相合非亲缘(matchedunre1.ateddonor,MUD)或1个位点不合非亲缘(mismatchedunre1.ateddonor,MMUD)x相合或12个位点不合脐带血(UmbiIiCa1.cordb1.ood,UCB)可作为替代供者。SQD患者不同的移植前感染状态、移植物人类白细胞抗原(human1.eukocyteantigen,H1.A)配型程度、有核细胞数、预处理方案等决定了移植后植入率、GVHD发生情况和免疫重建程度的不同。MUD或MMUD检索及配型的等待周期常需要24个月，增加了SQD患者的感染机会，因此，要评估患者病情及感染状态，慎重选择。UCB相比其他移植物具有取得方便、对供者无伤害、H1.A配型要求低、病毒污染率低、GVHD发生风险低的优点。移植后T细胞的数量和功能的恢复是一个非常缓慢的过程，至少需要1年左右的时间，因此，SCID移植后1年内包括结核病在内的机会感染发生率仍高。对SQD患者来说移植前后都需要较长时间的结核感染评估和抗结核药物治疗，等待免疫重建后逐渐停药。2.CGD:CGD是一种遗传性中性粒细胞功能缺陷，是编码细胞内溶酶体NADPH氧化酶相关基因突变所导致。患者表现为出生后早期发生的严重反复的细菌、真菌和结核等感染，并可在慢性炎症部位形成肉芽肿，并发结肠炎等过度炎症反应和自身免疫性疾病。CGD患者的致病基因包括CYBBxCYBA5NCF1.NCF2和NCF4。CYBB基因突变所致的CGD为X连锁隐性遗传(XR-CGD),约占CGD的60%65%,其余基因突变所致的CGD为常染色体隐性遗传(AR-CGD),约占CGD的35%40%XR-CGD患者表现出更严重的临床经过,起病更早、感染更重,tbAR-CGD患者更早发生疾病相关死亡。感染和脓肿形成是CGD患者常见的首发症状，常见的受累部位包括肺部、皮肤、淋巴结和肝脏。在发达国家常见的病原菌以细菌和真菌为主,而在发展中国家BCG-VAC和结核感染也常见。CGD患者因感染需反复住院用药及手术治疗，生存质量差。Co1.e等比较了HSCT治疗与常规保守治疗两组CGD患者的长期随访结果,移植组患者严重感染、手术和住院的发生风险明显降低。以上研究表明CGD患者可以从HSCT中获益，但考虑到移植的并发症风险，CGD患者的移植适应证和时机仍存在争议。一般认为基因缺陷导致NADPH氧化酶活性完全缺失的CGD患者预后差，应该尽早接受HSCTr其他移植适应证还包括：发生1次以上威胁生命的感染、无法耐受或坚持抗感染预防治疗、发生激素依赖的自身炎症并发症等。HSCT治疗CGD的多中心大样本临床研究数据显示，MSD供者移植OS可达90%95%,无事件生存率(eventfreesurviva1.zEFS)超过80%,MUD供者移植疗效与MSD相当。因此，MSD或MUD是CGD患者接受HSCT治疗的首选供者，UCB是一种备选的供者,特别是对于儿童CGD患者来说更具优势。CGD病情进展相对缓慢,移植前有机会通过药物及局部手术治疗控制好感染。因此，CGD患者诊断后应完善结核病评估及治疗，待病情控制、确定合适供者后接受HSCT治疗。移植后仍需继续监测和治疗结核病，待免疫重建后停药。3.MSMD:MSMD是20世纪90年代开始被关注的一组分枝杆菌易感的单基因缺陷PIDo目前已发现18种MSMD相关基因突变（IFNGR1.IFNGR2、IFNG、I1.12B、I1.1.2RB1、I1.12RB2、STAT1.STAT4sNEMO、TYK2、IRF8、CYBB、ISGI5、RORC、JAK1.SPP1.2A、I1.23R和TBX21）、其中大多数基因与Y干扰素（IFN-Y）有关。IFN-Y与吞噬细胞相关的I1.-12/I1.-23产生密切相关，这两种细胞因子途径与多个关键免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞作用有关，在抗分枝杆菌免疫中起着至关重要的作用。MSMD