2022首个HER2低表达HR阳性早期乳腺癌新辅助II期探索研究-TALENT研究（全文）.docx
2022首个HER2低表达/HR阳性早期乳腺癌新辅助II期探索研究-TA1.ENT研究(全文)2022年SABCS大会公布了首个HER2低表达/HR阳性早期乳腺癌新辅助II期探索研究的结果1:T-DXd显示出在HER2低表达、HR+早期乳腺癌中具有临床获益：T-DXd组ORR为68%J-DXd联合阿那曲嘤组为58%;RCB0/1率两组均为15%,手术结果待定组中：T-DXd组24%,T-DXd联合阿那曲嘤组31%安全性与之前的报道一致。恶心是最常见AE;2级肺炎1例；AE导致的剂量减少比例为5%o1.umina1.型患者曾面临困境：A1.TERNATE研究中新辅助内分泌治疗的PCR率仅为1%,改良术前内分泌治疗预后指数为0的患者约20%,鉴于新辅助内分泌治疗效果与化疗相比仍有一定的差距，专家推荐对于绝大多数中高复发风险的1.umina1.型患者，首选新辅助化疗。目前1.umina1.型新辅助初始方案推荐AC(F)序贯T2。意环类-紫杉类联合为基础的化疗通常用于高风险局部HR+乳腺癌的新辅助化疗，然而，其病理完全缓解率仅为5%-8%,且在HER2低表达患者中更低；其放疗应答率约为50%；剂量减少和/或中断发生率高(25-40%);此外，具有显著毒性(骨髓抑制、神经病变、心肌病、白血病风险)。传统1.umina1.型患者亟需探索更好的靶向治疗方案1o对于HR高表达、CTI-2No期患者，专家组推荐可在经过完善设计的临床研究中对特定的患者尝试使用新辅助内分泌治疗。新辅助内分泌治疗策略优选芳香化酶抑制齐虹绝经前患者联合卵巢功能抑制(OFS),目前暂不推荐氟维司群、CDK4/6抑制剂，或与其他内分泌治疗药物的联合2。ADC治疗近年来在乳腺癌领域大放异彩，作为ADC治疗的领军，无论HER2表达水平，T-DXd由于独特设计而具有的卓越疗效已得到证实。2022年7月发表在新英格兰医学杂志上DESTINY-BreastO4研究3带来了振奋人心的重磅结果，使得HER2低表达转移性乳腺癌患者迎来了转机。DESTINY-BreastO4研究3结果显示，在接受随机分组的557例患者中,494例(88.7%)为HR+疾病，63例(11.3%)为HR-疾病。在HR÷队列中，T-DXd中位无进展生存期为10.1个月，医生选择组为5.4个月(疾病进展或死亡的HR:0.51;P<0.001),总生存期分别为23.9个月和17.5个月(死亡HR为0.64;P=0.003)。在所有患者中,T-DXd的中位无进展生存期为9.9个月，医生选择组为5.1个月(疾病进展或死亡HR,0.50;P<0.001）,总生存期分别为23.4个月和16.8个月（死亡HR,0.64;P=0.001）oT-DX在转移性HER2低表达乳腺癌中显示出令人印象深刻、前所未有的疗效后，再接再厉，在HR÷HER2低表达早期乳腺癌中开展了TA1.ENT1.研究。Q1.本次SABCS披露的TA1.ENT研究是首个HER2低表达/HR阳性早期乳腺癌新辅助II期探索研究，能否请您解析下研究设计和研究结果？研究设计TA1.ENT研究是一项随机、多中心、开放标签、两个阶段、期研究，入组患者为HR+/HER2低表达早期乳腺癌患者，共纳入58例。患者随机1：1接受6周期或8周期T-DXd（5.4mgkg）单药（A组，N=29）或联合阿那曲嘤（B组，N=29）治疗。T-DXd联合阿那曲嘤组的男性和绝经前女性同时接受GnRHa治疗。患者按HER2表达水平（IHC1+或2+）和绝经状态（前或后）进行分层。在基线、第1周期的第17-21天和手术时采集肿瘤组织，见图IoOr1.y.6 cyd of trtwnt wr ghren but in 02/2022. an amendment mcrtd the numbr of treatment CyeieS from 6 Io 8 cycle.图ITA1.ENT研究的研究设计截至数据截止日期（10/05/2022）,33例患者完成研究治疗并进行了手术Q7例A组，16例B组）,13例正在治疗中，7例等待手术；27例患者完成6个周期治疗，13例患者完成8个周期治疗。两组患者的基线特征平衡。19/58例患者基线为IIA期，26/58例为IIB期，12/58例为IHA期，1/58例为IIIB期。46/58例患者HER2基线表达（来自中心复查）为1+,4/58例为0z658例为2+,1/58例为多病灶1+和2÷,1/58例为单病灶1+和2+主要终点是最终手术的pCR率（乳腺和淋巴结）（ypTOypTNO;残余癌症负担评分，RCBi=O）次要终点包括ORR、肿瘤标志物（包括HER2表达）的变化、安全性。研究结果TA1.ENT研究的结果显示：A组（T-DXd单药）客观缓解率（ORR）为68%（1725）;B组（T-DXd联合阿那曲嘤组）0RR为58%（1424）,见图2单药组25例中有2例为CR,CR比例为8%,PR组25里中有15例，PR比例为60%o而联合组中24例患者也是2例为CR,CR率为8%,PR患者为12例，PR率为50%此外，研究结果显示，无残余肿瘤负荷或残余肿瘤负荷较小者比例（即RCB为O或I）:两组均为15%（单药组有1例评分为0）,截至2022年11月25日，手术结果未定的单药组为24%,联合组为31%,见图3oResidua1.CancerBurdenafterT-DXd(byarm,cyc1.esandstage)Cyc1.esStageatArmA(T-DXd)N22*ArmB(T-DXdMnastrozoIe)N0*JDaseiineRCB-ORCB-IRCB-IIRCB-IIIRCB-ORCB-IRCB-IIRCB-IIIStageIIA01(5%)2(9%)001(5%)6(30%)06Cyc1.esStageIIB01(5%)4(18%)2(9%)003(15%)1(5%)StageIIIA001(5%)2(9%)001(5%)1(5%)StageIIIB001(5%)00000StageIIA002(9%)001(5%)1(5%)08Cyc1.esStageIIB001(5%)1(5%)002(10%)0StageIIIA1(5%)00001(5%)I00StageIIIB00000000Asofdatacutoff11/25/2022:surgica1.outcomespendingfor24%(7/29)patientsbeingtreatedinArmAand31%(9/29)InArmB. *4ptsdiscontinuedear1.yArmA"3ptsdsntinedear1.y(inc1.udedindenominatorforintentiontotreatana1.ysts)ArmB RCBi=Residua1.cancerburdenindex;RCB0=pCR;Histo1.ogyorIHCStatusdidnotappeartobeassociatedwithRCBresponse图3:残余肿瘤负担（RCB）评分情况，*A组早期停药4例*B组早期停药3例（包含在意向治疗人群中）而且，T-DXd治疗后观察到HER2表达变化：49%（1735）的患者在T-DXd治疗后HER2IHC评分发生变化，在发生变化的患者中，大多数（88%）HER2免疫组化评分降低，见图3oBase1.ine(before T-DXCnSurgeryCafterT-DXd)HCStain1.rvg of HER2from gseune to WrgefyMC staining o HER2from baseline to wrgryRM IHC StAining of HER?bom MWne to surgery49%(17/35)hadchangeInHER2IHCafterT-DXdtreatmentMo1.e-Th obw>d cMng tn BiC im*urfMwMng m*y nt accurately dct change* G X£R2 PrCtvtn expc*won m cx4nom cHZFMiMton b the MkUm4 (MmnV Cf Sm Mjtv« “ 3y Bm>* C«r«MX Ihen «s，-w “ 、AiOfthosewhohadchange,majority(88%)haddecreaseinHER2IHCexpressionTA1.ENT研究的安全性数据也令人满意，研究安全性分析显示,截至2022年11月25日，数据包含所有至少接受1次治疗参与者，3例或3例以上患者发生AE。3例患者因AE停止治疗。1例严重胃肠道中毒后心肌梗死死亡。5%(358)患者因不良事件减少剂量，1例患者出现2级肺炎(无3/4级)，无心肌病病例；胃肠道不良事件虽然常见，但是发生率随着时间的推移而降低。AdverseEffects(T-DXdRe1.ated,10%)ArmAfPDXD:N=2¾)Atn1.BJIIDXd.AnastfOZO1.e.N=29)MU*FttguDIafneaA>opaHMKtecmNauaeaEatttuoCoretipetmAnorwida HypoUtoztftomnu NeutrophiIcountdecrMMd Dehydraten -« WNtettoodcaIIdecnMsed - CSfnoferee """Dy<9* Brwistpain """ v4on 42 « Uww NotranrM incrwMd 5%(3/58) had dose-reduction due to AEs1 pt with grade 2 pneumonitis (no grade 3/4)No cases of cardiomyopathyQiacoCOngtmIky)Mee<cMHOt备MheftHpoannaGMtrOogOo6ap*Mroftux <Dfibydra1.imomn¾oo%200%400%6004oo¼,OOOH09%2(1.09<1.Q360QSQJKX1.Q?Atofdtacutoff11/26/2022.vQ1.udoaXrteiPantewhorecordatImmI1doeofSaJdyWtnCACain3ormorpnts3pter<sSContnUOddutoAEs.1deathdueIomyocanteiinfarctionaftersevereG1.toxicity,possib1.yre1.atedT-DXdRe1.atedGastrointestina1.AEs:ChangeovertimefromstudyinitiationIncidenceofG1.AEsappearedtodecre
