防治2型糖尿病的肠道菌群新靶点.docx

项目名称：防治2型糖尿病的肠道菌群新靶点所属领域：05与人体研究有关的生物学、医学、药学合作单位（排序）：上海交通大学上海交通大学附属第一人民医院美国新泽西州立罗格斯大学上海市松江区泗泾医院和泗泾社区卫生服务中心江苏省启东市人民医院陆军军医大学项目简介（严格限500字以内）：2型糖尿病的发病率、致残率和致死率居高不下，已经成为人类健康最重大的威胁之一，研究其发病机制、寻找新的防治靶点和发展新的防治手段，是关系到国计民生的重大科学问题。近年来大量研究表明，肠道菌群的结构失调，特别是短链脂肪酸产生菌的减少与2型糖尿病的发生发展关系密切，但是，依然缺乏因果关系的证据和分子机制的证明，限制了其临床转化应用。上海交通大学赵立平、张晨虹和彭永德领导的国际化多学科研究团队，通过随机对照临床试验，结合菌株水平的肠道元基因组数据的深度挖掘，发现高膳食纤维在患者肠道中通过富集一组特定的短链脂肪酸产生菌，增加胰高血糖素样肽-1的分泌，升高胰岛素，显著降低糖化血红蛋白。这组短链脂肪酸产生菌作为一个“生态功能群”通过改变肠道环境，压低有害菌，进一步改善胰岛素分泌及其受体的敏感性。该研究找到了重建健康肠道菌群的关键功能菌，以此为靶点进行个性化营养干预可以成为控制2型糖尿病的新的有效手段。与该成果有关的论文于2018年发表在Science、GenomeMedicine和FrontiersinMicrobiology等杂志。该研究不仅在复杂的肠道生态系统中找到了防控2型糖尿病的新靶点，而且为证明人体肠道关键功能菌与其他慢性疾病的因果关系提供了可借鉴的技术思路和分析方法。主持人及主要完成人简介：赵立平，上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授，微生物分子生态学与生态基因组学实验室主任，上海系统生物医学研究中心营养系统生物学实验室主任。同时担任美国新泽西州立罗格斯大学，生物科学与环境学学院，生物化学与微生物学系埃弗里芬腾应用微生物学讲席教授。2009年度上海市优秀学科带头人。20062012担任国际微生物生态学会（ISME）常务理事。JOUmalOfMolecularMedicine,FEMSMicrobiologyEcology,MicrobialBiotechnology等国际刊物编委；ISMEJoUmal（国际微生物生态学会会刊）的资深编辑。2014年当选美国微生物科学院院士。他领导的团队是国际知名的微生物分子生态学研究小组，在复杂微生物群落结构分析技术和统计计算方法、结构与功能相关性等方面做了很多创新性工作，特别在肠道菌群与肥胖等代谢性疾病的关系研究中，在国际上最早建立了元基因组、代谢组和大数据技术相结合，在菌株水平研究肠道菌群对宿主健康影响的方法；最先报道了膳食结构是决定肠道菌群结构的主要因素;报道了首例可引起肥胖的人体肠道条件致病菌；通过药物或膳食干预肠道菌群获得了对遗传性肥胖和2型糖尿病患者的显著治疗效果。团队承担国家级项目16项（包括国家自然基金重点项目、863计划等），市级及国际合作项目5项，产学研结合项目4项（8155万）。在SciencePNAS、ISMEJournalNatureCommunications、NatureReviewsMicrobiology等刊物发表论文百余篇，申请国内专利14项（3项授权，4项PCT）,美国专利5项（2项授权）。应邀在国际微生物生态学大会、国际人类微生物组大会、国际糖尿病技术大会、美国微生物学会年会等一系列国际会议做大会报告、特邀报告。目前的研究重点是，营养如何通过改变菌群从而影响代谢性疾病的发生和发展，以及如何挖掘、利用中国传统养生食材和中医药中的有效成分，通过调理菌群结构进行代谢性疾病的预防和治疗。美国科学周刊曾对他的研究工作做过专题报道（SCienCe336:1248）,在国际学术界有着广泛影响,2015-2017年均入选ELSEVoER中国高被引学者榜单。张晨虹，上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室副研究员。2011年上海交通大学微生物学博士毕业，2011年2013年在法国国家农业科学研究院做博士后。2013年回国加入上海交通大学。在肠道菌群与肥胖等代谢性疾病关系的领域进行了近10年的研究，遵循科赫法则的微生物病原学逻辑框架和生态学原理，采用多变量统计学整合分析元基因组学、代谢组学数据，为建立系统识别影响肥胖、2型糖尿病乃至衰老的关键肠道细菌的研究策略做出重要贡献；在认识肠道菌群在以低水平、全身性的慢性炎症为重要病理条件的代谢性疾病和衰老中的作用机制，找到代谢病发生发展中具有重要贡献的关键细菌方面取得多项原创性成果；并且在临床上对通过营养调控肠道菌群改善肥胖和2型糖尿病等进行了有益的探索，取得显著进展。这些原创性发现为中国在该领域处于国际前沿做出了贡献。博士论文被评为上海市优秀博士论文。主持国家自然基金青年项目和面上项目、入选上海市科委青年科技英才扬帆计划，在多项国家自然基金项目和863项目等科研课题中承担重要工作。发表SCI论文30篇多论文，其中以第一作者或通讯作者在国际上具有影响力的杂志Science、NaturecommunicationsISMEJournal等发表论文14篇，SCI他引总次数944次。彭永德，上海交通大学附属第一人民医院大内科主任、内分泌代谢科主任，糖尿病研究室主任。上海第二医科大学内科学内分泌专业博士(2000),加拿大达尔豪西大学医学院IWK健康中心博士后(2002-2003)o在中华医学会内分泌学分会、上海市糖尿病康复协会、中华糖尿病协会等多处兼任职务，卫生部合理用药专家委员会委员，国家药监局新技术评审专家。从事临床、教学和科研工作30年，国内率先建立了胰岛细胞抗体(ICA)酶标检测方法。已承担或完成国家级及省部级基金课题20项，在国、内外发表论文230篇(SCl40篇)，主审专著2部，参编专著或教材12部。先后获得上海市杰出回国留学人员(2004)、教育部科技进步一等奖(2004)、第22届上海市优秀发明奖(2009)、上海市医学进步二等奖(2012)、上海市医学科技二等奖(2014)、中华医学科技三等奖(2014)、华夏医学科技三等奖(2014)。目前课题组承担国家自然基金课题6项、上海市科委重点科研课题2项、以及国家863计划研究项目子课题、上海市自然科学基金项目及上海市卫生局科研基金等课题。项目特色：近年来的研究发现，人的肠道菌群与代谢性疾病的发生、发展关系密切，而且能够通过调控肠道菌群来治疗肥胖。但是，是否能够通过改变肠道菌群来治疗2型糖尿病呢？上海交通大学微生物代谢国家重点实验室赵立平和张晨虹，与上海交通大学附属第一人民医院内分泌科彭永德共同联合组织了系统生物医学教育部重点实验室、上海交通大学附属第一人民医院消化科、上海市松江区泗泾医院和泗泾社区卫生服务中心、江苏省启东市人民医院以及美国罗格斯大学的专家团队，通过开放式随机对照试验结合元基因组学分析，发现增加大量多样化的膳食纤维，可通过改变菌群结构而显著改善2型糖尿病人的胰岛素分泌和胰岛素敏感性；在菌株水平鉴定出了可被膳食纤维特异性增高的肠道细菌，其丰度和多样性恢复得越高，主要临床结局指标糖化血红蛋白降低得就越多；这项研究为糖尿病的发生机制带来了新的认识，也为该疾病的营养干预发现了一组新型靶标，对糖尿病的综合管理具有重大意义。肠道菌群是复杂的微生物生态系统，包含了数百种细菌。人体保持健康的关键就在于同这个生活在自己体内的微生物生态系统保持友好互利的“共生关系肠道细菌发酵膳食纤维为宿主提供短鞋脂肪酸''是最能体现这种“人-菌”共生关系的例子。因为，人的食物里有一类碳水化合物人类自己不能消化吸收，俗称“膳食纤维这一看似对人体无用的成分却可以促进一类肠道有益菌的生长。这些有益菌利用膳食纤维获得生长需要的能量，然后，释放出一类叫“短鞋脂肪酸的代谢物。短链脂肪酸对人体健康非常重要，它可以为人的肠道细胞提供生长所需能量，可以帮助人体消除炎症，也可以增加饱腹感等等。肠道里短锥脂肪酸生产不足与包括2型糖尿病在内的很多疾病发生发展都有关系。临床研究发现，通过增加食物里的膳食纤维，可以改善2型糖尿病，但不同试验的治疗效果差别很大。肠道里有数百种细菌都能把碳水化合物发酵成短链脂肪酸，而赵立平团队的前期研究表明，即使同一"种''细菌里的不同菌株对增加膳食纤维的反应也会不一样的。因此，肠道生态系统的成员面对增加的碳水化合物新资源时，在菌株水平会做出什么样的反应？相互之间会是何种“相生相克'的关系？哪些成员对疾病的改善是真正有贡献的？想要提高膳食纤维改善糖尿病的临床效果，就一定得把这些问题搞清楚才行。糖尿病人的血糖调节受损主要是因为胰岛素分泌不足和胰岛素受体敏感性下降。膳食纤维如何增加胰岛素分泌和提高胰岛素受体的敏感性从而改善糖尿病的临床症状，也需要更深入的机制研究。为了证明单增加膳食纤维就能改善糖尿病，申请人团队把糖尿病人随机分成两组，对照组接受中国糖尿病学会的饮食指南的指导，处理组则接受一种高膳食纤维的饮食，在两组病人的热量和营养素的摄入保持一致的前提下，处理组摄入大量多样化的膳食纤维。所有的病人都使用可以减少淀粉分解吸收的阿卡波糖作为基础降糖药物。3个月的营养干预试验表明，摄入更多的多样化膳食纤维的处理组比对照组更加显著地降低了糖化血红蛋白和空腹血糖的水平。在降低体重和血脂等指标方面，处理组也有明显优势。“高纤维膳食可使受试者餐后胰岛素分泌和胰岛素敏感性都显著增加，这是血糖反应改善的基础''彭永德强调指出。处理组在保持乙酸不降低的前提下，显著升高了丁酸。乙酸和丁酸的增加又升高了可以增加胰岛素分泌的肠道激素“胰高血糖素样肽-1”的水平，表明膳食纤维可能通过变成短链脂肪酸驱动胃肠肽激素分泌来参与调节血糖。通过把同一个患者干预前后的菌群移植到无菌小鼠体内，课题组发现，被膳食纤维改变的菌群的确具有更好的改善血糖调节的能力，但是，携带短链脂肪酸相关功能基因的肠道细菌对高膳食纤维干预具有不同响应模式。通过对大规模元基因组测序数据的挖掘,课题组重构了占菌群总量约60%的优势菌的高质量基因组草图，其中的141个菌株带有至少一个短链脂肪酸产生的关键基因，都是有短链脂肪酸产生潜力的细菌。但是，在增加了大量多样化的膳食纤维后，其中的79个菌株丰度并没有变化，是“无响应者''；47个菌株干预后显著降低，是“被抑制者”；仅有15个菌株干预后显著增加，是“被富集者分析这15个被显著富集的细菌与肠道生态系统中其他成员之间的关系发现，这15个“被富集者”的升高与“被抑制者”的下降存在相关性，也就是说，这15个被富集者相比于其他的短鞋脂肪酸产生菌有更强的生态竞争力，很可能是由于其利用植物来源的淀粉、菊粉和阿拉伯木聚糖的基因潜能高、发酵同样量的膳食纤维能产生更多的能量和短链脂肪酸以及对于酸化的肠道环境耐受能力强。而那些被高纤维膳食抑制的细菌，例如多形拟杆菌等种类，更倾向于利用动物来源的碳水化合物，而且对于酸性肠道环境耐受差，可能是其在高膳食纤维干预时竞争失败的原因。更重要的是，一些"被抑制者''的基因组中同时携带产生例如内毒素、弓I味和硫化氢等有害代谢物所必需的基因。处理组志愿者血液中的内毒素和粪便中的弓I味和硫化氢也的确减少。内毒素可以引起炎症进而降低胰岛素受体的敏感性。呻味和硫化氢会抑制肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1,从而减少胰岛素的分泌。因此这些有害菌群数量及其产物的下降，有助于改善胰岛素分泌和胰岛素受体的敏感性，对血糖稳态的改善有贡献。用这15个关键功能菌的丰度和多样性构成的“短鞋脂肪酸产生菌活跃指数”与糖化血红蛋白呈负相关的关系，有可能用干预早期的这个系数的高低来推测干预效果，有助于实现个性化的糖尿病营养治疗。创新点：这项研究发现，尽管为肠道菌群提供了化学结构多样的膳食纤维作为能源，但在所有具备发酵碳水化合物产生短链脂肪酸的细菌中只有一小部分能够从这些新的营养中获益，并成为主要的短链脂肪酸提供者。这15个“被富