谷氨酸受体神经生物学.ppt
谷氨酸的神经生物学谷氨酸的神经生物学作用作用一、概况 谷氨酸谷氨酸(glutamate, Glu)是代谢中间物是代谢中间物 脑含量很高明显高于肝脏脑含量很高明显高于肝脏,且各脑区无差异且各脑区无差异 具有强烈兴奋作用具有强烈兴奋作用 呈现呈现Ca+依赖性释放依赖性释放 发现了高亲合力转运体发现了高亲合力转运体 (glutamate/aspartate, GLAST; glutamate transporter, GLAST-1)二二 受体分类受体分类: 离子型受体离子型受体 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂 AMPA GluR1 Glu CNQX GluR2 AMPA GluR3 GluR4 Kainate GluR5 Glu CNQX GluR6 KA GluR7 KA1 KA2 NMDA NR1 Glu AP5 NR2A NMDA MK801 NR2B NR2C NR2D代谢型受体代谢型受体 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂Group mGluR1 PLC1 DHPG CPCCOET mGluR5 MPEPGroup mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8三、离子型受体三、离子型受体(Ionotropic Receptor, iGluR) ：（一）（一）NMDA受体：受体： 1一般特征一般特征（1）通道耦联的离子型受体、）通道耦联的离子型受体、Ca+通道。通道。（2）通道被）通道被Mg+以电压依赖性方式阻断，该通道以电压依赖性方式阻断，该通道 受电压、化学因素双重控制。受电压、化学因素双重控制。（3）缓慢的通道动力学特征。）缓慢的通道动力学特征。 2受体受体-通道特征通道特征 (1) Zn2+（一）（一） (2) H+（一）（一）PH6.0完全阻断完全阻断 (3)甘氨酸：甘氨酸：Co-agonist (4)多胺：甘氨酸依赖性多胺：甘氨酸依赖性 非甘氨酸依赖性非甘氨酸依赖性 (5)Mg2+电压依赖性阻断通道，电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放，基本不开放，去极化后去极化后Mg2+与通道亲和力降低并移出通道。与通道亲和力降低并移出通道。意义意义:使通道受化学，电压双重控制。使通道受化学，电压双重控制。 (6)特异性阻断剂特异性阻断剂 AP5 ,受体阻断剂，受体阻断剂，NMDA受体受体 antagonist; 非特异性阻断剂非特异性阻断剂MK801，通道阻断剂，通道阻断剂 blocker Ca2+与NMDA反应的关系NMDA受 体 -通道 被Mg2+ 抑制甘氨酸加强NMDA受体的电反应 突触后两种电反应,即快反应和慢反应(4.2ms,81.8ms)谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图 3.生理作用生理作用 (1) 参与突触传递参与突触传递 (2) 参与突触传递可塑性参与突触传递可塑性 刺激刺激schaffer侧支引起侧支引起CA3区兴奋区兴奋,若给高若给高频刺激（条件刺激）频刺激（条件刺激）, 再给测试刺激将引起再给测试刺激将引起强烈反应，而且持续时间延长，即突触递强烈反应，而且持续时间延长，即突触递长时程增强（长时程增强（long-term potentiation, LTP）.图示海马的结构及产生图示海马的结构及产生LTP的示意图的示意图 海马分为三个区海马分为三个区,由颗粒细胞构成的齿回由颗粒细胞构成的齿回(DG),由锥体细胞构成的由锥体细胞构成的CA3区和区和CA1区区,以及三条通路以及三条通路,由嗅皮层发出到齿回的前穿质纤维由嗅皮层发出到齿回的前穿质纤维(perforant path, pp),由齿回发出到由齿回发出到CA3区的苔状纤维区的苔状纤维(mossy fiber, mf)及由及由CA3区发出到区发出到CA1去的去的Schaffer纤维纤维/侧支侧支.它们依次形成突触联系它们依次形成突触联系,而且而且都是谷氨酸能突触都是谷氨酸能突触. 刺激刺激Schaffer纤维可以在纤维可以在CA1区记录到区记录到EPSP(测试刺激测试刺激),但在该刺激前给予一个短串高但在该刺激前给予一个短串高频刺激频刺激(强直刺激强直刺激)后后,在在CA1区记录到的区记录到的EPSP增增加加,且持续时间延长即且持续时间延长即LTP.NMDA受体拮抗剂AP5阻断LTP的产生 阻断钙离子可以阻断LTP的产生(2.5ms) Ca+可以通过激活CaMKII使其自身磷酸化,因而持续发挥作用,即使Ca+浓度已降至正常. 代谢型谷氨酸受体的激动加强了LTPAMPA受体介导了LTP的持续性作用,包括基因表达的改变以及AMPA受体亲和力的增加。(NO也参与LTP的产生过程)LTP的意义:学习和记忆的基础新近的资料表明LTP在痛觉形成中亦发挥重要作用4.毒性作用毒性作用 谷氨酸的过量释放以及谷氨酸的过量释放以及NMDA受体的过度激活受体的过度激活主要通过增加细胞内主要通过增加细胞内Ca+发挥毒性作用发挥毒性作用.脑内的疾脑内的疾病造成的神经元损伤大都与病造成的神经元损伤大都与Ca+超载有关超载有关,如脑缺如脑缺血血,中风中风,癫痫癫痫,AD,PD等等. Ca+超载的毒性机制主要是由于超载的毒性机制主要是由于Ca+浓度增高浓度增高激活了细胞内很多酶系统激活了细胞内很多酶系统,如如NOS,蛋白水解酶蛋白水解酶,脂脂质过氧化酶质过氧化酶,从而生成大量自由基从而生成大量自由基,NO,同时线粒体同时线粒体的功能也发生紊乱的功能也发生紊乱,导致细胞的结构破坏导致细胞的结构破坏,甚至坏甚至坏死死. (二二)AMPA&KA受体受体 AMPA受体激动可引起受体激动可引起Na+内流内流,主要参与正常主要参与正常的突触传递的突触传递,形成突触后反应即形成突触后反应即EPSP. NMDA受体激动后的主要作用是引起细胞内受体激动后的主要作用是引起细胞内Ca+浓度的变化浓度的变化,即通过即通过Ca+信号系统来发挥作用信号系统来发挥作用. 四四 代谢型受体代谢型受体(Metabatropic receptors, mGluRs) Group mGluR1 PLC1 DHPG CPCCOET mGluR5 MPEP Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8 (一一)突触定位突触定位 mGluRs 的作用与它的突触分布关系密的作用与它的突触分布关系密切切.即即mGluRs若是在突触前分布若是在突触前分布,其作用主其作用主要是调节递质的释放要是调节递质的释放,而分布在突触后则作而分布在突触后则作用是产生突触后效应用是产生突触后效应,即即EPSP或或IPSP.多数多数情况来看情况来看,I型型mGluRs分布在突触后分布在突触后,而而II型型和和III型型mGluRs主要分布在突触前主要分布在突触前,一些区一些区域仍然有域仍然有II型型mGluRs分布在突触后分布在突触后,但但III 型型mGluRs基本都分布在突触前基本都分布在突触前. (二二)生物学作用生物学作用 1. 突触后作用突触后作用 抑制抑制K+电导电导,降低降低K+电流电流 增加细胞内增加细胞内Ca+浓度浓度 易化易化AMPA受体的作用受体的作用(PKC&Ca+依赖性依赖性) 易化易化NMDA受体的作用受体的作用(PKC依赖性依赖性) 2.突触前作用突触前作用 最早发现的是最早发现的是AP4的突触抑制作用的突触抑制作用,之后发现了其之后发现了其它的它的mGluRs激动剂同样也有抑作用制激动剂同样也有抑作用制,主要是主要是II&III型型mGluRs 被激动后发挥的抑制作用被激动后发挥的抑制作用. (1)作用特征作用特征 AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的电学特征电学特征,如输入阻抗如输入阻抗,膜电位等膜电位等. AP4既能抑制既能抑制AMPA受体激动的作用受体激动的作用,同时也同时也能抑制能抑制NMDA受体激动的效应受体激动的效应,意味着突触前释放意味着突触前释放的递质减少了的递质减少了,而非突触后效应所致而非突触后效应所致. AP4发挥突触抑制作用时发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触外源性谷氨酸对突触后受体的激动作用不受影响后受体的激动作用不受影响. AP4可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用用,后者是突触前抑制的标志后者是突触前抑制的标志. AP4引起的突触前抑制引起的突触前抑制,主要改变主要改变EPSP的频率的频率而不是幅度而不是幅度. (2)突触前作用机制突触前作用机制 突触前抑制主要通过激活突触前抑制主要通过激活PTX敏感的敏感的G-蛋蛋白实现其作用白实现其作用. 具体机制可能涉及不同的途径具体机制可能涉及不同的途径,如抑制突如抑制突触前触前Ca+电导电导, 激活激活K+通道而增加通道而增加K+电流电流.增加增加K+电流可以降低突触前膜的去极化电流可以降低突触前膜的去极化,从从而减少而减少Ca+内流量内流量.另外另外,增加增加K+电流可以增电流可以增加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动作电位的峰值作电位的峰值,从而减少递质的释放从而减少递质的释放. (3)两种不同类型的突触前受体两种不同类型的突触前受体 presynaptic receptors 主要是主要是III型型mGluRs ,包括包括mGluR7,4,8.它们它们位于突触前膜的活性区位于突触前膜的活性区. perisynaptic receptors 主要是主要是II型型mGluRs,包括包括mGluR2,3.它们不它们不是位于突触前膜的活性区是位于突触前膜的活性区,而是在突触前膜的周边而是在突触前膜的周边区域区域.只有强刺激时才能被激活只有强刺激时才能被激活.
