精品医学课件缓、控释制剂药学.ppt

1缓控迟释制剂缓控迟释制剂2第一节第一节 概概 述述 剂型剂型 （dosage forms） 药传递物系统药传递物系统（drug delivery systems）药物传递系统（药物传递系统（DDS)o速度控制型给药系统速度控制型给药系统 缓释、控释和迟释缓释、控释和迟释o方向控制型给药系统方向控制型给药系统 靶向和定位靶向和定位o应答式给药系统应答式给药系统 外调式和自调式外调式和自调式3缓控释制剂的专利技术缓控释制剂的专利技术4希尔制药（希尔制药（Sciele Pharma）公司的尼索地平）公司的尼索地平新控释片（商品名：新控释片（商品名：Sular）采用斯基制药）采用斯基制药（SkyePharma）公司的）公司的GeoMatrix控释专利控释专利技术制成技术制成Alza公司的公司的OROS （oral osmotic）5L-OROS67第二节第二节 缓、控释给药系统缓、控释给药系统缓释制剂缓释制剂(sustained-release preparations) ：v缓慢缓慢非恒速释放非恒速释放v药物释放主要是药物释放主要是一级或一级或Higuchi动力学动力学过程过程控释制剂控释制剂(controlled-release preparations) ：v缓慢地缓慢地恒速或接近恒速释放恒速或接近恒速释放v以以零级或接近零级速度零级或接近零级速度释放药物释放药物 v不受外界条件影响。不受外界条件影响。8v肠溶制剂肠溶制剂v结肠定位制剂结肠定位制剂v脉冲制剂脉冲制剂 迟释制剂迟释制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，于放药物，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分地磷酸盐缓冲液中大部分地或全部释放药物的制剂。或全部释放药物的制剂。u在规定的酸性介质与在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放药物，缓冲液中不释放或几乎不释放药物，于于pH7.58.0磷酸盐缓冲液中大部磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。分或全部释放药物的制剂。系指不立即释放药物，而在某种条件系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定下（如在体液中经过一定时间或一定pH或某些酶作用下）一次或多次突然或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。释放药物的制剂。9控释制剂控释制剂缓释制缓释制剂剂10 缓控释制剂的特点缓控释制剂的特点半衰期短或需频繁给药的药物，可减少服药次数；半衰期短或需频繁给药的药物，可减少服药次数；Improved patient complian，Less frequent dosing 使血药浓度平稳，有利于降低药物毒副作用；使血药浓度平稳，有利于降低药物毒副作用；Decreased side effects 减 少 用 药 的 总 剂 量 ， 发 挥 最 佳 治 疗 效 果 ；减 少 用 药 的 总 剂 量 ， 发 挥 最 佳 治 疗 效 果 ；Decreased total amount of drug used， improved efficiency in treatment. 按要求定时、定位释放。按要求定时、定位释放。Delivering a drug at therapeutically effective rate to desirable site.11 项目项目 普通制剂普通制剂 缓、控释制剂缓、控释制剂治疗血浓维持治疗血浓维持t 短短 长长 Cmax 高高 低低 Cmin 低低 高高 药物载体药物载体 淀粉、蔗糖等淀粉、蔗糖等 聚合物聚合物EC、EVA等等 临床使用临床使用 不便、量大、频繁不便、量大、频繁 方便、量小、次数少方便、量小、次数少 适用于适用于 短暂治疗短暂治疗 长期防治长期防治 不良反应不良反应 较大较大 较小较小 研究制造研究制造 简单、粗糙简单、粗糙 复杂、精密复杂、精密12按给药途径按给药途径缓释、控释制剂的分类缓释、控释制剂的分类口服口服缓释、控释制剂缓释、控释制剂腔道粘膜腔道粘膜缓释、控释制剂缓释、控释制剂注射注射缓释、控释制剂缓释、控释制剂植入植入缓释、控释制剂缓释、控释制剂经皮吸收经皮吸收缓释、控释制剂缓释、控释制剂13渗透渗透泵片泵片缓释干缓释干混悬剂混悬剂口服缓口服缓释膜剂释膜剂控释液控释液体制剂体制剂定位定位控释片控释片胃漂胃漂浮片浮片包衣缓包衣缓释制剂释制剂多层多层缓释片缓释片骨架片骨架片胶囊剂胶囊剂小丸小丸口服口服14 缓释、控释制剂的释药原理缓释、控释制剂的释药原理溶出原理溶出原理扩散原理扩散原理溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合渗透压原理渗透压原理离子交换作用离子交换作用15v溶出原理溶出原理 Noyes-Whitney方程: d dC C/d/dt t= =KSKS( (CsCs- -C C ) ) 在漏槽条件下，在漏槽条件下，CsCsC C ：d dC C/d/dt t= =KSCsKSCs利用溶出原理达到缓控释作用的方法：利用溶出原理达到缓控释作用的方法：u制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯u与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐u控制粒子大小控制粒子大小16u水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 FickFick第一定律第一定律： dM/dt=ADKdM/dt=ADKC/L C/L u含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 dM/dt=ADdM/dt=ADC/L C/L u骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散 HiguchiHiguchi方程方程：Q=DS(p/Q=DS(p/ ) )(2A-Sp)t(2A-Sp)t1/21/2 Q=kQ=kH Ht t1/21/2 v （二）（二）扩散原理扩散原理 17水不溶性包衣膜扩散控制药物释放水不溶性包衣膜扩散控制药物释放 18含水性孔道的包衣膜扩散控制药物释放含水性孔道的包衣膜扩散控制药物释放 19不溶性骨架中药物的扩散释放20影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素pKa、解离度、解离度和溶解度、油和溶解度、油/水分配系数水分配系数 理化因素理化因素生物因素生物因素生物半衰期生物半衰期吸收速度吸收速度代谢代谢21u生物溶蚀型、亲水凝胶骨架系统生物溶蚀型、亲水凝胶骨架系统u通过化学键将药物与聚合物直接结合通过化学键将药物与聚合物直接结合u膨胀型控释骨架膨胀型控释骨架v（三）（三） 溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合22片芯片芯=药物药物+渗透活性物质渗透活性物质水水水 药药 物物 溶溶 液液半透性衣膜半透性衣膜CA CA 10100m释药孔（释药孔（Orifice) 4001000mv（四）（四） 渗透压原理渗透压原理23v 渗透压原理渗透压原理2425o 单室渗透泵片单室渗透泵片单室单室双层渗透泵片双层渗透泵片含药层含药层助推层助推层v 渗透泵片渗透泵片 26 单室（双层）渗透泵片释药过程图解单室（双层）渗透泵片释药过程图解27药物游离释放：药物游离释放：树脂树脂药物药物-X- 树脂树脂树脂树脂-树脂树脂-药物药物-药物药物+药物药物+X-Y+Y+n X-和和Y+为消化道中的离子，交换后游离为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。的药物从树脂中扩散出来。28l骨架型骨架型l包衣膜型包衣膜型l增粘作用增粘作用 缓释、控释制剂的辅料缓释、控释制剂的辅料溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料不溶性骨架材料不溶性骨架材料动物脂肪、蜂蜡、巴动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酸甘油MC CMC-NaHPMCPVPCarbopolchitosanECEu RS，Eu RLEVA不溶性材料不溶性材料肠溶性材料肠溶性材料CAECEu RS，Eu RLCAPHPMCPPVAPHPMCASEu S，Eu L2930茶碱缓释片的制备茶碱缓释片的制备处方处方: 茶碱茶碱5g HPMC（E-30） 2g 乳糖乳糖 2.5g 80%乙醇乙醇 适量适量 硬脂酸镁硬脂酸镁 0.12g50片片茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，避免毒副作用，减少服药次数避免毒副作用，减少服药次数亲水凝胶型骨架材料亲水凝胶型骨架材料改善片剂的外观、硬度改善片剂的外观、硬度润湿剂润湿剂润滑剂润滑剂31制备流程茶碱、乳糖、茶碱、乳糖、HPMC粉碎过筛粉碎过筛乳钵中混合乳钵中混合80%乙醇软材软材过筛制粒过筛制粒6070干燥干燥干颗粒干颗粒整粒整粒加润滑剂加润滑剂压片压片缓释片缓释片32影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素pKa、解离度、解离度和溶解度、油和溶解度、油/水分配系数水分配系数 理化因素理化因素生物因素生物因素生物半衰期生物半衰期吸收速度吸收速度代谢代谢33v骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂 v膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂 v渗透泵片渗透泵片v植入剂植入剂缓、控释制剂的处方和制备工艺缓、控释制剂的处方和制备工艺34骨架片：骨架片：亲水凝胶、蜡质类、不溶性亲水凝胶、蜡质类、不溶性缓、控释颗粒缓、控释颗粒（微囊微囊）压制片压制片胃内滞留片（胃漂浮片）胃内滞留片（胃漂浮片）生物粘附片生物粘附片骨架型小丸骨架型小丸 v 骨架型缓、控释制剂骨架型缓、控释制剂 35骨架材料：骨架材料：lHPMC-K4M (4000 cPas)lHPMC-K15M (15000 cPas)lMC (400 cPas，4000 cPas)l羟乙基纤维素羟乙基纤维素(HEC)lCMC-Nal海藻酸钠等海藻酸钠等 亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片363738蜡质类骨架片蜡质类骨架片 蜡质材料：巴西棕榈蜡蜡质材料：巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。甘油三酯等。制备工艺：制备工艺：l溶剂蒸发技术溶剂蒸发技术l熔融技术熔融技术l药物与十六醇在温度药物与十六醇在温度60混合，团块用玉米混合，团块用玉米朊醇溶液制粒朊醇溶液制粒39不溶性骨架片不溶性骨架片 骨架材料：骨架材料： 乙基纤维素乙基纤维素 (EC) 聚乙烯聚乙烯 聚氯乙烯聚氯乙烯 甲 基 丙 烯 酸甲 基 丙 烯 酸 - 丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物(methyl acrylate-methacrylate copolymer) 40 缓、控释颗粒缓、控释颗粒（微囊微囊）压制片压制片l 三种不同释放速度的颗粒混合压片三种不同释放速度的颗粒混合压片l 微囊压制片微囊压制片 l 药物小丸压片后包薄膜衣药物小丸压片后包薄膜衣41 胃内滞留片（胃内漂浮片）胃内滞留片（胃内漂浮片） 定义：系指一类能滞留于胃液中，延定义：系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高生物利用度的制剂，通吸收，有利于提高生物利用度的制剂，通常为片剂或胶囊。常为片剂或胶囊。组成：亲水胶体材料、密度调节剂组成：亲水胶体材料、密度调节剂42简单胃漂浮片示意图简单胃漂浮片示意图 带有漂浮室的胃漂浮制剂带有漂浮室的胃漂浮制剂 43 生物粘附制剂生物粘附制剂生物粘附（生物粘附（bioadhesion）：系指一种生物属性的）：系指一种生物属性的物质与另一种生物或非生物属性的物质，在外力影响物质与另一种生物或非生物属性的物质，在外力影响下，通过表明张力或其他力的作用，使这两种物质的下，通过表明张力或其他力的作用，使这两种物质的界面较持久地紧密接触而粘在一起的状态。界面较持久地紧密接触而粘在一起的状态。生物粘附给药系统（生物粘附给药系统（bioadhesive drug delivery systems，BDDS）：通过生物粘附材）：通过生物粘附材料使制剂在生物膜的特定部位滞留时间延长，并借助料使制剂在生