蛋白酶体抑制剂心血管毒性监测和管理中国专家共识（2025版）.docx

蛋白酶体抑制剂心血管毒性监测和管理中国专家共识(2025版)摘要蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)联合治疗的重要组成部分。硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米已批准用于MM治疗，并广泛用于临床。然而蛋白酶体抑制剂(PrOteaSonleinhibitors,PIs)治疗过程中表现出多种心血管不良反应，如心力衰竭、高血压、心律失常、缺血性心脏病、血栓栓塞等增加了多发性骨髓瘤治疗风险，影响患者的预后。因此，识别、监测并管理PIS相关心血管不良反应对改善MM患者生存及预后至关重要。本共识就PIs相关心血管不良反应的监测及管理提出推荐意见，旨在规范PlS的临床应用。多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种以浆细胞克隆异常增殖为特征的血液系统肿瘤性疾病，主要治疗药物是蛋白酶体抑制剂(PrOteaSe)meinhibitors,Pls),目前上市的一代Pl硼替佐米、二代PI卡非佐米和伊沙佐米已广泛用于临床1O蛋白酶体对维持心肌细胞内部环境的稳定至关重要2。因此，PIS可能对MM患者心血管功能存在不良影响。研究发现硼替佐米心血管事件发生率为0.6%4.1%,伊沙佐米发生率较低占1.3%,而卡非佐米发生率则较高，占7%27%3oPlS相关心血管并发症,如心力衰竭、高血压、心律失常、缺血性心脏病、血栓栓塞、肺动脉高压等极大增加了MM患者的不良预后风险，成为MM患者晚期非肿瘤相关死亡的主要原因之一4-10o因此，评估、监测和管理PIS相关心血管毒性对MM患者的综合管理至关重要。PIs相关心血管毒性及其发生机制蛋白质通过泛素-蛋白酶体通路及时降解以维持正常细胞内稳态,其在MM的病理生理中发挥重要作用。PIs通过抑制泛素-蛋白酶体途径，诱导未折叠或错误折叠的免疫球蛋白在恶性浆细胞中积累，最终诱导其凋亡H。恶性浆细胞对蛋白酶体的活性有很高的依赖性，因此对蛋白酶体抑制作用高度敏感12o然而，值得注意的是，恶性浆细胞并非体内唯一具有高蛋白酶体活性的细胞。心肌细胞的蛋白酶体活性和蛋白质周转率也很高。卡非佐米和硼替佐米可以通过诱导凋亡引起心脏毒性,特别是卡非佐米相关心脏毒性与泛素-蛋白酶体系统密切相关，该系统对维持心肌细胞的功能至关重要，但被PIS长期抑制后易引发心脏毒性。泛素-蛋白酶体系统的长期抑制可导致心肌细胞内不当折叠蛋白的积累，导致心肌重构，其病理过程与扩张型或肥厚型心肌病相似13-14oPIs可影响内皮细胞一氧化氮合酶的活性，引起血管内皮功能障碍，导致外周血管阻力增加，是诱发高血压的主要机制15。PIS还可通过线粒体功能障碍、自由氧生成过多、内质网应激增加、核因子kB激活、下调自噬途径等机制诱发心血管毒性。此外，衰老是蛋白酶体功能障碍的主要介质，增加了对PI相关心血管毒性的易感性3o由于卡非佐米对蛋白酶体的抑制作用具有不可逆性，其心血管毒性发生风险高于硼替佐米，而伊沙佐米相关报道则较少10,16-17o2、PIS相关心血管毒性类型2.1心力衰竭心力衰竭，特别是射血分数保留的心力衰竭不仅是心脏淀粉样变(cardiacamyloidosis,CA)的主要临床特征,也是PIs治疗的重要且严重不良反应。多项研究报道，心力衰竭是PlS治疗期间最常见的心血管不良事件7,10。所有PlS药物都与心力衰竭相关。其中，卡非佐米最为显著，因为其不可逆的结合到其靶点，SEER-Medicare数据分析显示，其心衰发生率为7.2%23%4,18。在真实世界中，其心力衰竭的患病率可能更高。硼替佐米心衰发生率相对较低(4%),且多发生在首次化疗期间；伊沙佐米发生率极低3。心力衰竭的程度与药物的剂量、处方频率及患者年龄等有直接关系19。2.2高血压高血压是PIS的另一个重要不良反应。3种药物当中，卡非佐米高血压发生率最高。SEEbMedicare数据集分析报告，卡非佐米显著增加高血压风险18。与硼替佐米相比，卡非佐米治疗期间高血压的发生率更高，约为15%。卡非佐米治疗4个周期后，可使收缩压升高10mmHg,舒张压升高3.3mmHg,平均动脉压升高5.4mmHg,可诱发或加重高血压20o而硼替佐米、伊沙佐米引起高血压风险较低3o此外，年龄、联合应用其他化疗药物，肾功能不全等因素也会导致患者血压升高15,21。ASPlREnl期研究显示，卡非佐米治疗70岁以上患者高血压发生率更为显著，且易发生3级高血压，因心血管不良事件而停药的风险也更高22o联合治疗也会影响高血压的发生率。在真实世界中，卡非佐米-来那度胺-地塞米松的联合治疗方案增加了高血压的发病率。高剂量卡非佐米同样增加3级高血压发生率。2.3心律失常MM患者淀粉样变的发生率约为10%,肾脏和心脏是最常见的受累器官15。心肌淀粉样变本身可累及心脏传导系统，导致周围心肌纤维化和多种心律失常。其中房室传导阻滞和房颤是心肌淀粉样变性最常见的心律失常23-25O应用卡非佐米会进一步增加心房颤动等心律失常的发生风险达7%260QT间期延长是PIs的另一常见心电图改变。QT间期延长是发生尖端扭转型室速重要可识别的客观指标，可增加心源性猝死风险。多项研究显示卡非佐米与QT延长有强的相关性10o2.4缺血性心脏病PIs可通过短期及长期机制诱发心肌缺血，短期机制包括血管痉挛、内皮损伤、血栓形成；长期机制为脂质代谢异常继发动脉粥样硬化。研究发现，使用PIs后，缺血性心脏病的风险显著升高27-29o卡非佐米与缺血性心脏病的风险增加相关，可导致急性冠脉综合征、急性心肌梗死，甚至心源性猝死7,15,18。伊沙佐米同样增加冠状动脉疾病发生率。此外，在应用PIS治疗的MM患者中，高龄是心血管疾病发生发展的重要危险因素22O2.5血栓栓塞MM患者血栓形成的风险明显增加，血栓栓塞按部位可分为动脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞。动脉血栓栓塞的发生率较低，约为1%,但预后不良。静脉血栓栓塞(VenoUSthromboembolism,VTE)更为常见，包括肺动脉栓塞和下肢深静脉血栓形成27。联合使用PlS和免疫调节药物，将进一步增加血栓形成风险30-38。ASPIRE研究发现卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合方案，与来那度胺和地塞米松相比，明显增加深静脉血栓风险(6.6%vs3.9%)330此外，MM合并心脏淀粉样变亦增加心腔内血栓形成的风险，尤其是合并心房颤动的患者。经胸超声心动图(transthoracicechocardiography,TTE)及经食道超声心动图有助于心腔内血栓的检出39。2. 6肺动脉高压肺动脉高压的特点是肺血管重构，肺动脉压力升高，肺血管阻力增加，使右心室压力负荷增加，导致右心衰。肺动脉高压为PIS的罕见并发症，目前数据有限。SEER数据库综合分析显示，卡非佐米治疗的MM患者，1%在治疗后出现肺动脉高压40。相较于卡非佐米，硼替佐米引起肺动脉高压的发生率更低。3、PIs相关心血管毒性预防与管理策略3.1基线评估推荐意见：推荐MM患者在应用PIS前进行肿瘤治疗相关心血管毒性风险评估，同时进行心脏淀粉样变筛查。PlS治疗前进行基线心血管损伤风险评估是预防肿瘤治疗相关心血管毒性(cancertherapy-related-cardiovasculartoxicity,CTR-CVT)的必要措施。推荐所有患者接受心血管危险因素(高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常、肥胖等)的筛查与评估。根据患者年龄、性别、伴随心血管危险因素、基础心血管疾病、既往肿瘤治疗史、相关检查结果及拟采用的MM治疗方案，对MM患者进行基线CTR-CVT风险评估，区分为高危和非高危。识别高危患者，通过多学科协作，制定个体化的主动监测方案，适时启动心脏保护治疗。危险分层方案参照2023年中国肿瘤整合诊治技术指南-心血管保护指南(CACA)内有关多发性骨髓瘤患者蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂CTR-CVT危险因素评分方案41。具有Nl项主要危险因素或同时存在多种次要危险因素合计评分25分为多发性骨髓瘤患者PIsCTR-CVT高危人群，见表1。表1多发性骨髓瘤患者蛋白酶体抑制剂CTR-CVT危险因素类型内容主要因素年龄275岁既往心脏淀粉样变、心肌病、心衰或肿瘤治疗相关心功能不全既往动脉疾病史（冠心病、TIA、脑卒中和外周血管病）既往VTE（深静脉血栓形成或肺栓塞）或动脉血栓栓塞史既往恿:环类药物化疗史既往曾发生蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂致心血管毒性基线LVEFV50%基线利钠肽（BNP或NT-ProBNP）水平升高次要因素下述因素每项2分：既往心律失常（房颤、房扑、室速或室颤）病史LVEF50%54%基线CTn水平升高下述因素每项1分：年龄6574岁高血压糖尿病高脂血症慢性肾脏病肥胖当前吸烟或长期大量吸烟史左室肥厚（左室壁厚度1.2cm）易栓症家族史既往左胸或纵隔放疗史地塞米松用量160mg月此外，心脏淀粉样变筛查是MM患者基线评估的重要内容。建议合并射血分数保留的心力衰竭或TTE提示心肌肥厚的MM患者，应启动心脏淀粉样变的筛查流程，行心脏核磁检查，部分诊断困难的患者,需要心内膜心肌活检确诊42o3. 2治疗过程中监测推荐意见：推荐患者在PlS治疗过程中根据不同危险分层，定期进行临床评估及相应辅助检查。主要项目包括血压、肌钙蛋白、利钠肽（NPs）、肾功能、心电图及TTE。推荐患者在PIs治疗过程中根据不同危险分层，定期进行临床评估及相应辅助检查。主要项目包括血压、肌钙蛋白、利钠肽（NPs）、心电图及TTE。NPs水平及TTE是心力衰竭最重要且常用的监测手段，左室射血分数仍然是目前最常用的评估、监测指标。当出现心脏症状或体征时应及时进行TTE检查43。但是，TTE测量的左室射血分数敏感性不高44,而且射血分数保留的心力衰竭是PIS相关心力衰竭的常见形式，因此难以早期发现心脏功能受损。研究发现，舒张功能障碍和整体纵向应变改变是卡非佐米引起左室功能障碍的早期迹象45o整体纵向应变在患者的心血管毒性和全因死亡率方面具有预测价值46-47o监测整体纵向应变，有助于识别高危患者，早期发现心脏功能受损。建议接受PI治疗的多发性骨髓瘤患者在每次访视时测量血压，并在治疗初始3个月内每周进行1次家庭血压监测，此后每月进行1次，治疗期间应将血压控制在140/9OmmHg以下。降压治疗期间，推荐联合诊室血压及家庭自测血压监测，应每天测量血压，早晚各1次,直至血压达标；每次随访均需规律测量血压。动态血压监测有助于评估血压昼夜节律、夜间血压、清晨血压等。接受卡非佐米治疗的CTR-CVT高危患者建议每3个周期进行1次TTE检查；非高危患者也可考虑每3个周期进行1次TTE监测。建议接受卡非佐米或硼替佐米治疗的患者在基线和前6个周期内每个周期检测利钠肽水平。合并心脏淀粉样变的患者，心血管毒性反应发生风险及不良预后会显著增加，应增加随访频率，每36个月进行1次TTE和利钠肽监测48。3. 3不同类型心血管毒性管理3. 3.1心力衰竭推荐意见:推荐对出现心力衰竭患者,查找病因,减少PIs用量，进行容量管理及改善心脏重构等治疗。基线心脏淀粉样变筛查有助于PIs治疗过程中心力衰竭的病因鉴别及管理。CA预后差，因此早期诊治对预后至关重要。CA“警示征”有助于CA的早期诊断，包括：1）不明原因左心室肥厚超声心动图：室间隔和（或）左心室后壁212mm伴（射血分数保留的）心力衰竭;2）心电图肢导联低电压或者胸导联R波递增不良；3）超声心动图见房间隔、房室瓣增厚或右心室壁增厚；In级左心室舒张功能异常；左心室纵向应变减低合并心尖保留现象;4