常见抗精神病药引起高泌乳素的风险及治疗对策.docx

常见抗精神病药引起高泌乳素的风险及治疗对策高泌乳素血症(HPRL)是抗精神病药物治疗中常见的不良反应,约70%接受抗精神病药治疗的患者出现HPRL。一项综合了14项横断面研究显示，在2235名接受抗精神病药治疗的患者中，高泌乳素血症的发生率在男性中为18%-72%,女性为42%-93%o长期高泌乳素血症可导致月经紊乱、不孕、性功能障碍、骨质疏松等严重后果，显著降低患者生活质量及治疗依从性。抗精神病药致HPRL的作用机制及风险分级近年来研究发现，抗精神病药所致HPRL不仅与多巴胺D2受体阻断作用强弱相关，还与血脑屏障的通透性密切相关。抗精神病药需穿透血脑屏障进入中枢神经系统发挥治疗作用，但垂体因其存在血脑屏障缺失区域或生理性薄弱环节，更易受到药物浓度波动的影响，从而引发高泌乳素血症。正是由于不同抗精神病药穿透血脑屏障能力的差异，导致其对大脑及垂体D2受体的占有率呈现显著不同，这种通透性差异不仅影响药物的治疗效果，也与其不良反应的发生密切相关。基于药物对泌乳素水平的影响程度，可将抗精神病药简单分为以下三类：风险等级代表药物机制特点高风险利培酮、帕利哌酮、舒必利、氨磺必利、氟哌咤醇、氯丙嗪D2受体亲和力高，血脑屏障穿透性差中风险齐拉西酮、鲁拉西酮、奋乃静D2受体亲和力中等，部分药物具有5-HT受体调节作用低风险阿立哌陛、奥氮平、嗤硫平、氯氮平、布南色林D2受体部分激动或高血脑屏障穿透性一项纳入245名接受单一抗精神病药(阿立哌口坐、布南色林、奥氮平、帕利哌酮、喳硫平、利培酮）治疗的精神疾病患者，分析了不同药物对泌乳素水平的影响。结果显示：帕利哌酮和利培酮组的总泌乳素（分别是50.83和59.1ngmL）和巨泌乳素（分别是7.28和8.0ngmL）水平显著高于其他组（p0.01）,且两者呈强正相关（r=0.76）O不同抗精神病药治疗下，患者的平均催乳素及巨催乳素水平存在显著差异（p<0.01）；从左至右依次为：阿立哌喋、布南色林、奥氮平、帕利哌酮、唾硫平、利培酮又一项发表在LanCet上，对32种口服抗精神病药的网络Meta分析显示：帕利哌酮、舒必利、利培酮、氨磺必利、氯丙嗪及氟哌咤醇在泌乳素升高作用方面显著大于安慰剂，其中帕利哌酮的平均升高幅度最大（48.51ngmL）。阿立哌喋在泌乳素升高作用方面显著小于安慰剂。氯氮平、唾硫平、奥氮平、齐拉西酮及鲁拉西酮对泌乳素影响较小。DProlactinelevationinngmL(N=9022%,n=21594%)MD(95%Crl)CLO(n=24)<-7705(-12O23to-3354)*ZOT(n=48)-4223(-82-42to-l78)*ARI(n=1076)-710(-1117to-3-09)FPX(n=41)-1045(-38-75to1822)PERA(n=34)-13.44(-50-27to23-64)CAR(n=859)-3.19(-9.21to28O)QUE(n=1997).-117H52to227)PBO(11=4985)(OOO(000to0-00)BRE(n=1070)O95(-364to562)PIM(n=6).-3-91(-89-56to8266)ZIP(n=1046)275(-214to7-66)OLA(n=24il)447(l6to7-38)ILO(n=451)*4.79(-1-05to1066)ASE(n=886)5O5(OOltolOU)CPZ(n=90)"870(-816to2575)LUR(n=li92)704(3O3to1105)SER(n=466)1012(452toi563)HAL(n=2001)18-49(156to21-39)AMI(n=58)2687(1563to3819)RIS(n=1761)3798(34-64to4i38)PAL(n=1067)48-51(4352to5351)II-100-50()50FavoursantipsychoticFavoursplacebo不同抗精神病药对患者催乳素水平的影响综上，帕利哌酮、利培酮等药物泌乳素升高风险显著，而阿立哌喋、布南色林等对泌乳素影响较小，临床需根据患者个体情况选择以优化治疗安全性。用药选择抗精神病药物所致HPRL的处理措施包括减少抗精神病药物的剂量、联合其他药物治疗（如阿立哌噪、二甲双月底、多巴胺受体激动剂）、转换抗精神病药物。具体如下：1、优先选用低风险药物：对HPRL高危人群（如育龄女性、有骨质疏松史者），推荐使用阿立哌喋、唾硫平、奥氮平等。2、换用其他抗精神病药物继续治疗七项国际指南将换用HPRL风险较低的抗精神病药物作为处理HPRL的一线推荐。换用对泌乳素影响较小的抗精神病药物，如阿立哌喋、氯氮平、唾硫平、奥氮平、齐拉西酮、鲁拉西酮，可降低泌乳素水平。但需注意可能引发新不良反应（如奥氮平、氯氮平代谢综合征风险较高）。例如，一项为期12周和24周的前瞻性随访研究结果显示，换用布南色林可有效降低患者PRL水平；这一结果也与布南色林血脑屏障穿透能力较强、且不易被P-糖蛋白转运至血脑屏障之外的特性相一致。3、联合用药干预联合阿立哌嗖：研究表明，联合阿立哌哇(5-20mgd)可降低HPRL者泌乳素水平，且其引发泌乳素升高的作用显著小于安慰剂。联合二甲双胭：高剂量二甲双月瓜(2.55-3.Ogd)能有效降低泌乳素水平，减轻抗精神病药物所致HPRL相关症状，可能与其改善内源性拟多巴胺活性有关。联合澳隐亭或卡麦角林等多巴胺受体激动剂：可降低体内泌乳素水平。但需注意，多巴胺激动剂可能恶化精神病性症状(如加重幻觉、攻击性)。漠隐亭常见不良反应：恶心、头痛、嗜睡、体位性低血压等；卡麦角林不良反应与之相似，但发生率更低，且半衰期长，治疗依从性更优。联合中成药治疗：国内针对抗精神病药所致高泌乳素血症，已开展联合中成药治疗的探索，涉及的中成药及方剂有天癸一号、芍药甘草汤、通达汤、乌鸡白凤丸、血府逐瘀汤、丹溪治湿痰方、五积散、甜梦口服液、红花逍遥片、柴胡调和汤、滋肾柔肝汤等。但目前相关研究存在明显局限性，后续需更严谨的验证。4、HPRL相关症状对症治疗若无法调整抗精神病药物方案，则需要针对症状进行处理。若出现食物摄入问题，可补充钙与维生素D。若出现育龄期妇女闭经超6个月，建议考虑避孕药物。若患者可能存在高骨折风险，则考虑使用双瞬酸盐类药物、活性维生素D及其类似物，预防骨质疏松。