基础胰岛素胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议.docx

基础胰岛素胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议摘要我国糖尿病血糖控制达标率仍有待提高。降糖药物的疗效不佳、药物不良反应、治疗方案复杂致使患者依从性差是阻碍血糖达标的重要因素。采用机制互补的降糖药物联合方案，在增强疗效的同时减少药物不良反应，有利于患者实现并维持个体化的血糖控制目标。新型降糖药物基础胰岛素/胰升糖素样肽T受体激动剂复方制剂具有降糖作用强、低血糖风险小、对体重影响小、注射次数少等特点。内分泌专家小组基于现有的研究证据和临床使用经验组织撰写基础胰岛素/胰升糖素样肽T受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议，以期为临床医生规范使用该类药物提供参考。要点：1 .基础胰岛素和胰升糖素样肽T(GLPT)受体激动剂(glucagon-likepeptide-lreceptoragonist,GLPTRA)两种药物联合，能针对2型糖尿病的病理生理缺陷发挥机制互补的作用，增强疗效并减少与单独使用基础胰岛素或GLP-IRA相关的不良反应。2 .对于口服降糖药血糖控制不佳的患者，基础胰岛素/GLPTRA复方制剂可以作为起始注射治疗选择之一；已经接受基础胰岛素或GLP-IRA治疗血糖控制不佳者，或者已经接受多针注射类降糖药治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者，可以转换为基础胰岛素/GLPTRA复方制剂治疗。3 .对于经口服降糖药、基础胰岛素或GLPTRA治疗血糖控制不佳的患者，启用基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的疗效优于基础胰岛素或GLP-IRA治疗，起始基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的胃肠道不良反应低于起始GLP-IRA治疗；对于经基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转换为基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的疗效和基础-餐时胰岛素方案相似，优于每日2次预混胰岛素方案，基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的体重增加和低血糖发生风险更小。早期严格控制血糖安全达标对于预防和延缓糖尿病并发症具有十分重要的意义。虽然近年我国糖尿病血糖控制达标率较既往有所改善，但仍然面临着巨大的挑战如。患者的血糖难以维持达标的原因除了2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)复杂的病理生理机制和胰岛B细胞功能进行性衰退之外，临床惰性、治疗依从性以及药物不良反应也是影响血糖达标的重要因素B",.合理选择机制互补的降糖药物联合方案可以帮助患者更好地维持个体化的血糖控制目标和减少药物不良反应。选择药物时需考虑患者的伴发疾病、药物的低血糖风险、对体重的影响以及治疗费用等情况。基础胰岛素和GLPTRA两种药物联合，机制互补，增强疗效同时减少各自的主要不良反应。新型降糖药物基础胰岛素/GLPTRA复方制剂为T2DM患者的血糖管理提供了一种有效、安全，而且简便的治疗选择。一、基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的降糖机制T2DM发病机制复杂，涉及多个组织器官的功能缺陷所导致的血糖稳态失衡。慢性高血糖是T2DM的主要特征，空腹血糖和餐后血糖升高对HbAIC升高有独立贡献。基础胰岛素和GLP-IRA以机制互补的方式纠正T2DM多种病理生理缺陷，可有效发挥降糖作用。通过补充外源性的基础胰岛素，增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原分解和糖异生从而减少肝糖输出，可以有效控制空腹高血糖。GLP-IRA具有多效性作用，包括葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛B细胞分泌胰岛素、抑制胰岛细胞分泌胰高糖素、延缓胃排空以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感等，从而发挥降糖和减重的作用回。研究显示,GLPTRA短效制剂如利司那肽增加餐时胰岛素分泌和延缓胃排空的作用较强，可以明显降低餐后血糖；而长效制剂如利拉鲁肽对空腹血糖的作用更强的。基础胰岛素与GLP-IRA联合可以针对与T2DM相关的多种病理缺陷发挥作用，包括肝脏和肌肉胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能衰退、肠促胰素作用减弱、胰岛细胞功能异常、脂解作用增强、中枢神经递质功能障碍等。基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的组成成分保留了各自的药代动力学特征和降糖疗效，每天1次注射，简便易行，可增加对治疗的依从性，提高生活质量Ui，。二、基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的临床应用使用基础胰岛素/GLPTRA复方制剂治疗时患者的血糖控制目标应遵循个体化的原则。大多数成年非妊娠T2DM患者的血糖控制目标为空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)4.47.0mmolL>餐后血糖(PC)StPrandialplasmaglucose,PPG)<10.0mmolL>HbAlC<7.0%14；如条件允许，将FPG目标设定为4.6.1mmol/L有助于进一步提高HbAlC达标率1。1 .适用人群和时机：T2DM患者在没有胰岛素和GLP-IRA使用禁忌证的前提下，可考虑以下人群：（1）经生活方式和口服降糖药联合治疗3个月以上HbAlC仍未达标者；（2）接受基础胰岛素土口服降糖药治疗3个月以上HbAic仍未达标者或HbAlC已达标但体重明显增加者；（3）GLPTRA±口服降糖药充分剂量调整后治疗3个月以上HbAIC仍未达标者；（4）接受每日多针注射类降糖药治疗（包括每日多次胰岛素注射方案或基础胰岛素与GLP-IRA联合治疗）且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者；（5）接受短期胰岛素强化治疗的患者高糖毒性得到纠正之后，部分患者可以选择基础胰岛素/GLPTRA复方制剂作为随访治疗方案。2 .临床应用和剂量调整方法：目前在我国已获批上市的基础胰岛素/GLPTRA复方制剂有两种（表1）：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）和甘精胰岛素利司那肽注射液（iGlarLixi）,均为预充式注射笔。两种基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的规格、成分和用法用量见表1。表1两种基础胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂的规格、成分和用法用量种类规格成分用法用量IDegLiraiGlarLixi每支3mL。含300U德谷胰岛素和10.8mg利拉鲁肽每支3mL0注射笔（1）含300U甘精胰岛素和300IIg利司那肽；注射笔（11）含300U甘精胰岛素和150g利司那肽1剂量单位含1U德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽注射笔（I）：1剂量单位包含1U甘精胰岛素和INg利司那肽;注射笔（U）:1剂量单位包含IU甘精胰岛素和05g利司那肽每日】次任意时间皮下给药;每日注射150剂量单位每日1次同一餐前1h内皮下给药；注射笔（1）：每日注射520剂量单位,注射笔（D）：每日注射1040剂量单位在启用基础胰岛素/GLPTRA复方制剂治疗之前，应停用先前治疗方案中的胰岛素、GLPTRA和DPP-4抑制剂；起始剂量的确定应根据患者既往的降糖治疗方案和总体代谢情况；在该药起始治疗、转换治疗以及随后数周内密切监测血糖。IDegLira:经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，推荐起始剂量为10剂量单位；经GLP-IRA治疗或含基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，推荐起始剂量为16剂量单位；经基础胰岛素联合GLP-IRA治疗的患者当需要转换为该药治疗时，可根据患者的血糖状况和既往基础胰岛素的使用剂量，调整该药的剂量单位或进行等剂量单位转换。IGlarLixi:在患者所需甘精胰岛素剂量基础上进行滴定。利司那肽剂量随甘精胰岛素剂量增高或降低，还取决于所使用注射笔的规格。当患者以注射笔（I）为起始、日需剂量20剂量单位时，则需继续使用注射笔（II）进行滴定（表2）o表2iGlarLixi的起始剂量原则用法起始本品时,经医生评估的甘精胰岛素的适当剂量10U>10U且W20U>20U且W40U起始注射笔注射笔（I）注射笔（D）注射笔（D）起始剂量510剂量单位10-20剂量单位20剂量单位遵循个体化治疗原则，根据患者临床情况进行综合判断，选择适合患者的空腹血糖控制目标，依据自我监测空腹血糖值（连续测3天取平均值）调整基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的剂量（表3和表4）,每周调整2次，日最大剂量以不超过其中GLP-IRA的最大推荐剂量（利拉鲁肽L8mg/d、利司那肽20gd）为准。口服降糖药的种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整。表3以空腹血糖4.46.1mmol/L为目标的剂量调整方法空腹血糖(mmol/L)剂量单位<4.44.46.1>6.1且W7.8>7.8-2或根据临床需要任意剂量不调整+2+4表4以空腹血糖4.47.0mmol/L为目标的剂量调整方法空腹血糖(mmol/L)剂量单位衿-WL<4.44.47.0>7.0且W10.0>10.0-2或根据临床需要任意剂量不调整+2+4三、基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的疗效和安全性迄今尚无针对IGlarLixi和IDegLira两种药物直接头对头比较的临床研究。Cai等的力e3分析显示,相对于基线，iGlarLixi和IDegLira两个治疗组间的绝对HbAIC降幅没有显著差异。LiXiLan系列研究和DUAL系列研究分别证实了iGlarLixi和IDegLira在不同T2DM人群中的疗效和安全性(表5)o表5两种基础胰岛素/GLP-IRA复方制剂在不同人群中的疗效主要研究结果研究人群研究名称患者基线特征对比方案HbAlC降幅(%)HbAic<7%达标率(%)终点胰岛素剂量(U)体重变化(kg)低血糖事件(事件/患者-年)OAD方案血糖DUALI为期病程7年IDegLira对iDeg-1.9对-1.481.0对65.038.0对53.0+0.50对+1.601.80对2.60对控制不佳者26周(n=l663),7HbAic8.3%体重指数31.2kgm2对Lira对-1.3对60.0对-3.000.20aDUALIChina为期26周(n=720)网病程8年HbAic8.2%体重指数26.7kgn2IDegLira对iDeg对Lira-1.7对-1.1对-1.077.0对46.4对48.324.5对30.3+0.10对+0.20对-1.080.24对0.17对0.04-LixiLan-O为期30周(n=l170)；24病程9年HbAic8.1%体重指数31.7kgm2iGlarLixi对idar对Lixi-1.6对-1.3对-0.8574.0对59.0对33.039.8对40.3-0.30对+1.10对-2.3kg1.40对1,20对0.30bLixiLan-O-AP为期24周(n=878)25病程9年HbAic8.3%体重指数26.0kgm2iGlarLixi对iGlar对LiXi-1.9对-1.4对-0.979.0对60.5对29.725.1对26.2+0.03对+1.12对-1.703.38对3.38对0.27b基础胰岛素方案血糖控制不佳者DUAL11为期26周(n=413)病程Il年HbAic8.8%体重指数33.7kgm2IDegLira对iDeg-1.9对-0.960.0对23.045.0对45.0-2.70对01.50对2.6OaDUALIlChina为期26周(n=453)病程11年HbAlC8.9%体重指数27.3kgn2IDegLira对iDeg-1.9Xt-LO51.0对15.234.3对37.4-0.70对+0.400.2