基于工艺与装备视角分析中药制剂质量的关键影响因素.docx

基于工艺与装备视角分析中药制剂质量的关键影响因素中药制剂的质量直接关乎患者的安全，在其诸多的影响因素中以制剂的工艺环节及相应关键设备较为突出，是中药制剂质量的关键影响因素。为了更好地提高中药制剂质量，该文围绕中药制剂制造过程中各工艺环节及相应关键设备存在的问题进行总结分析，并建立以安全性和有效性为前提，结合药物自身性质、制备工艺、制剂特征的药品关键质量属性评价体系，为以质量提升为目标的工艺与设备改进提供依据。中药制剂的质量是影响中药疗效和安全的关键因素之一，一旦中药制剂出现质量问题，不仅会延误患者的治疗时机，甚至危及患者的生命安全。随着市场竞争的加剧，提高中药制剂质量已成为企业赢得市场竞争的核心要素。同时，中药制剂的质量问题也受到国家的高度重视。在国家出台的相关文件中，对中药制剂产品提出了高要求，生产出的药品需达到三效（高效、速效、长效）、三小（剂量小、毒性小、副作用小）、三便（便储存、便携带、便服用）但影响中药制剂的质量因素非常之多，在生产制造过程中以各制剂工艺环节及相应关键设备最为重要，直接影响药品的质量。鉴于此，本文将对中药制剂制造过程中的各工艺环节及相应关键设备现存问题进行总结分析,并建立以安全性和有效性为前提,结合药物自身性质、制备工艺、制剂特征的药品关键质量属性评价体系，为以质量提升为目标的工艺与设备改进提供依据。1、制药关键环节现存问题分析目前，我国中药制剂产品种类多样，在各类疾病和临床应用中发挥着重要作用。然而，中药制剂质量均一性问题一直备受关注，在同批次中药制剂产品中，所呈现的质量波动过大，其安全性和有效性易受到患者质疑。究其原因是质量控制不严，缺乏严格的质量控制标准体系。为了有效解决影响中药制剂质量的现存问题，需从中药制剂的工艺环节进行梳理，找到各工艺存在的问题，以问题为导向提升中药制剂工艺的属性。中药制剂的工艺一般包括提取、浓缩、干燥、制剂成型等环节。在这些关键工艺环节中，每一个都是环环相扣、密不可分，任一环节出现问题将会影响下一环节的结果，致使最终的中药制剂质量不符合要求。如何提高中药制剂质量，关键在于把控各工艺环节，解决各工艺环节现存问题。现对影响成药质量的各中药制药工艺环节进行分析，阐述各工艺环节现存问题，见图1。提取4BO成型干燥现存问题：易使药物失去药用价值及影响后续工艺现存问题：质量评价体系有待完善，影响成型工艺的机制有待深入研究现存问题：提取方式的选择缺乏合理性图1各制药工艺现存问题1.1 提取方式的选择缺乏合理性提取是中药制剂制造过程的首要环节，适宜的提取方式可有效提高药品的质量。提取技术的发展是中药制造工业技术转型升级的重点,关系着中药现代化的进程。近几十年来，超声法、微波提取、超临界流体萃取、半仿生提取、酶法提取、动态逆流提取、减压沸腾提取等多种新技术得到了快速发展，许多制药企业及高校为了追求提取方式的“新颖”，而忽略了选择的合理性。虽然相比传统的提取方法药效成分损失多、提取效率低、选择性差等缺点，新技术的提取效率更高、药效成分损失更少。但是对于提取方法的选择却并不能一味侧重新技术，应更注重合理性。在笔者看来，传统提取方法和新技术都有各自的优缺点，而中药的提取不应只局限于对新技术的盲目追求，应从药效成分的溶解、转化、损失等角度来综合考虑，再根据中药原料的不同用途、性质并结合实际情况筛选出最适合的提取方法。当提取热稳定性差的中药时，应重点关注药效成分的转化和损失，避免高温对其的影响，并以此为标准选择提取方法。当药效成分为强极性或相对分子质量大（皂甘类、蛋白质）的物质时，应保证它们的溶出和提取率。当传统提取方法对某味中药的提取效率与新技术相接近时，对于企业而言，应选择更贴合企业生产要求的提取方法。新技术固然是未来的发展方向，但传统方法也不应摒弃，应在符合传统人用经验和中医药理论的前提下，对传统方法进行优化创新，并科学合理地选择。1.2 浓缩、干燥工艺易导致药效成分降解失活及影响后续工艺浓缩、干燥工艺是中药制剂过程中必不可少的环节，选择一种正确合理的浓缩、干燥工艺有助于中药产品质量和疗效的稳定，为了得到高质量中药产品，应具有针对性地选择干燥方式。而中药是一个含有多种成分的复杂整体，随着浓缩、干燥的进行，中药提取物会受温度的影响发生一些变化，不合理的加热时间和工艺方式会使发挥药效的主要成分分解或逸散，导致药用价值流失，最终影响药品的疗效。1. 3成型工艺的质量评价体系有待完善，影响成型工艺的机制有待深入研究目前有关中药制剂的标准只对剂型的质量做了相应的要求，如片剂的外观、质量差异、硬度、崩解度；胶囊剂的水分、崩解时限；丸剂的外观、粒径、水分、溶散时限等。此标准与化学药的质量控制模式类似，形式较为单一，而符合中药制剂特点的精细化控制方法相对缺失。因此，有必要建立系统、规范的中药制剂成型质量评价体系，与中药制剂成型相关的其他指标也应重视，如物料的可压缩性和成型性。中药制剂的成型是一个复杂的过程，受到物料物理性质以及外部条件的影响，但目前对中药制剂的成型影响机制研究较少，未能阐明各因素是通过影响哪些阶段来影响中药制剂的成型。因此，在未来应加强对中药制剂成型工艺影响机制的研究，如在片剂和丸剂的成型工艺中，对它们的微观内部结构、表面化学成分的分布、化学成分的状态等进行深入研究，再利用现代科学技术进行模拟仿真，有利于提前预知剂型生产中可能出现的问题。1.4各工艺环节的设计方法缺乏系统性，工艺过程理解不足高品质的中药产品需要科学合理的系统性工艺设计，同时，在制药各工艺环节中也需要对质控点进行精准把控，从而确保药品质量。由于过去科学技术水平的落后，中药制药各工艺的设计方法缺乏系统性，无法精准把握工艺参数与质量属性之间的相互关系，大多数是依靠自身经验和对工艺参数的片面理解来进行设计，最终导致对各工艺的质控点理解和把握不足，工艺操作范围稳健性不足。但随着科学技术的发展，过程分析技术被广泛应用于中药生产中，它能全面地测量出中药生产过程中理化性质变化，对各工艺过程进行在线监测。除此之外，相关研究表明，利用试验设计方法合理地组合和安排试验因素水平，建立多元拟合模型，能全面解析工艺参数间的相互作用，辨析对质量属性的线性和非线性效应，加深工艺过程理解。2、制药关键设备现存问题与对策随着科学技术的发展，中国的制药装备也得到了一定程度的提高,尤其在国家政策的大力支持下，使得我国的制药装备水平得到了快速发展。从市场规模上看，中国制药装备制造业已位居世界前列，相关企业数量也发展迅速，至今为止，已有多家企业成功上市，在各方面均取得巨大成就。中药制药装备也发生了巨大变化，中药提取设备从最开始使用铜锅加热提取到多功能提取罐提取再到如今智能化与自动化提取。浓缩设备的使用也从单效的浓缩改进成现如今的MVR浓缩设备等，并在各工艺环节的相关设备中引入自动化控制技术，大大提高了生产效率，减少了生产过程中能耗和污染问题。但目前我国在中药制药设备方面仍然存在一些问题，见图2。制药环节的关键设备V解决关键设备现存问题的对策制定质量设计标准，严格按相应标准执行利用数字化控制和智能化技术进行优化设计整合优化设备，实施整体过程监控，搭建过程控制与智能设计平台深入开展基础研究，工艺参数建模处理，构建相关数据库基于已有设备基础，研发新型中药制药设备中药制药设备现存问题中药制药设备缺乏统一标准中药制药设备能耗高、智能化水平低、效率低中药制药设备基础研究薄弱图2制药设备现存问题及相应建议2.1制药关键设备现存问题2.1.1中药制药设备缺乏统一标准不同制药企业生产的同一种药物存在着疗效差异，究其原因是在中药制药行业内无统一的设备标准，导致不同厂家生产出来的中药产品质量均不相同。2.1.2中药制药设备能耗高、智能化水平低、效率低在提取、浓缩、干燥工艺环节中通常采用的设备不仅能耗高、效率低，还往往会伴随着巨大的污染，这与当今绿色、环保的时代主题严重不符。如用于浓缩的单效或多效浓缩设备，用于干燥的减压干燥箱，用于药品灭菌的蒸汽灭菌柜，这些装备存在的共同缺点是能耗高、效率低、污染大汛2. 1.3中药制药设备基础研究薄弱中药制药装备研发设计过程中，往往依据经验数据，缺乏科学的计算模型和生产工艺参数等基础研究支撑，最终导致制药装备产品性能与制药企业的需求不相契合，造成能源浪费和成本增加。2. 2解决制药关键设备现存问题的相应对策2. 2.1针对中药制药设备缺乏统一标准问题制药设备行业应对制药设备的质量设计制定相关标准，每一批制药设备在发售于市场前需按设计标准经过严格的质量抽查检验，不符合要求的制药设备应返厂重制，对各个工艺对应的制药设备的设计制造严格按相应标准执行，加快推进中药制药装备标准化水平。2. 2.2针对中药制药设备能耗高、智能化水平低、效率低等问题近几年国家也出台了相关文件，其中明确表示当前的重点是把设备制造产业的短板补齐，如何将智能化技术广泛应用于了设备制造行业中，实施智能制造试点示范。为了解决这些问题，可通过数字化控制和智能化技术对中药制药装备进行优化设计，实现生产过程的提质增效与节能减排。并同时将当前企业所使用的制药设备进行整合优化,进行整体的过程监控，实现中药生产过程质量控制由事后到事前、由单元到系统、由离线到在线、由参数到品质、由单点智能向系统智能的转变，搭建光机电一体化的中药生产过程控制中试平台和中药产品与工艺智能设计平台.。3. 2.3针对中药制药设备基础研究薄弱问题需深入开展中药制剂生产过程中各工艺参数与化学成分、疗效和毒性之间关系的基础研究。充分利用现代计算机建模技术，将中药制剂生产的各关键工艺环节中的工艺参数进行建模处理，构建相关数据库。在制剂成型方面，可以结合制剂质量参数和特点，在已有的化学药制药设备基础上，研发适合中药特点的各种剂型的中药制药设备3、药品关键质量属性的确认药品关键质量属性(criticalqualityattributes,CQAs)的概念首次于人用药物注册技术要求国际协调委员会药物研发指导原则(ICHQ8)1中被提出，它的最终目的是用来确保产品质量，给药品生产过程的质量控制和质量标准的建立提供依据。为了保证药品质量,需先确认药品关键质量属性。3.1以有效性和安全性为前提的药品关键质量属性在中药新药研发中，有效性是前提。只有被前期临床或者文献报道过的药品才有研发的必要，其次再考虑如何增强或保留药效。一直以来，中药质量控制以化学成分为主，却很少考虑成分是否与药品有效性之间有无关联。相比之下，考察药品与生物活性之间的关系更具说服力，但由于生物活性测定法波动较大，目前稳定的方法较少。因此，化学方法仍是药品质量评价的首选。即使这些化学成分与药品有效性之间存在关联，也不能盲目以提高这些化学成分的含量或纯度为目的进行工艺参数的改变。相关研究表明.，葛根中其他化学成分与主要成分葛根素之间存在“自洽”作用，对葛根素的理化性质有明显影响，且会影响葛根素的体内吸收。当中药制剂的工艺路线明确后，质量控制应以明确的药效成分的研究为侧重点，利用现代先进分析技术和手段对药效成分的理化性质进行全面的研究，同时由不同工艺路线生产出的药品需要重点关注化学成分间的差异，如含量、比例、组成等E。有效性是药品的最重要特性，安全性则是药品的重要前提，如果药品的安全性不符合要求，它的有效性将无法体现。而药品安全性评价可分多种情况，当药品中药效成分的毒副作用影响较大时，需将其作为首要考量指标，毒性成分明确的药物应以毒性成分为关键质量属性，毒性成分尚未有过研究或研究不够深入的药物，需要加强临床前研究，并在毒理研究中需明确安全用药剂量。当以外源性污染物为考量指标时，应以外源性污染物（如重金属、农药残留物等）在药品中的安全性风险评判类别来确认为关键质量属性。3. 2基于自身性质的药品关键质量属性由于