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单个胰岛自身抗体阳性的临床意义摘要胰岛自身抗体(IAb)是1型糖尿病(TlDM)的特异性生物标志物。尽管多个IAb阳性已广泛应用于TlDM的临床诊断和风险预测，但单个IAb阳性的临床意义尚有争议。该文综合分析了不同研究中单个IAb阳性的发生率及其在TlDM预测和诊断中的潜在价值，并总结了提高单个IAb阳性临床价值的方法，旨在为IAb在临床实践中的应用提供新的视角。胰岛自身抗体(isletautoantibodies,IAb)是目前诊断、鉴别、预测1型糖尿病(type1diabetesmellitus,TlDM)最可靠的生物学标志，主要包括胰岛素自身抗体(insulinautoantibody,IAA)、谷氨酸脱竣酶抗体(glutamicaciddecarboxylasetyrosineautoantibody,GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(insulinoma-associated2moleculeautoantibody,IA-2A)、胰岛细胞抗体(isletcellantibody,ICA)和锌转运体8自身抗体(ZinCtransporter8autoantibody,Z11T8A)1。美国糖尿病学会2024年提出的TIDM诊断标准中也指出，可通过检测IAb来筛查临床期前TlDM,并基于TlDM自然病程的临床分期，将体内检出两种或两种以上IAb但血糖正常且无临床症状定义为疾病第一阶段(stagel)c然而，我们在临床工作中不乏遇到单个IAb阳性的糖尿病患者，甚或非糖尿病者。对携带单个IAb的个体进行长期随访发现大部分人并未进展为TIDM,提示单个IAb阳性的疾病预测价值相对较低，尤其是在TlDM低患病率人群中更为明显。然而，我们并不能忽略单个IAb的临床意义，探索并提高单个IAb阳性在疾病进展中的诊断和预测价值，值得我们更多地关注。一、不同人群中的单个IAb阳性(一)非糖尿病人群的单个IAb阳性非糖尿病人群存在单个IAb阳性的可能，有研究统计30%50%的多腺体自身免疫综合征(autoimmunepolyglandularsyndrome,APS)患者、6%8%的自身免疫性甲状腺疾病(autoimmunethyroiddisease,AITD)患者、60%70%的僵人综合征(stiff-personsyndrome,SPS)患者均可检出GADA阳性。另有研究检测了155名无糖尿病及自身免疫疾病家族史的非糖尿病个体的IAb,发现1.9%(3/155)呈阳性，且均为单个IAb阳性；而161例AITD患者中有10.6%(17/161)检测出IAb阳性，其中6例多个IAb阳性的患者最后进展为了TlDM,而单个IAb阳性患者胰岛功能均正常Ho一项来自Nord-Trondelag健康研究(TheNord-TrondelagHealthStudy,HUNT)的数据表明,4496名持续10年非糖尿病个体中有1.7%(76/4496)检测出GADA阳性，该研究还发现7.4%(14/190)的甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者的GADA阳性o有学者对8448名撒丁岛(TIDM发病率较高地区)非糖尿病健康儿童进行了IAb检测及长达10年的随访，发现5.6%(477/8448)儿童IAb(包括GADA、IA-2A和ICA)阳性，其中74名多个IAb阳性儿童有40.5%(30/74)进展为TlDM,而403名单个IAb阳性儿童中仅2.5%(10/403)进展为TlDM,由此提示，即使在TlDM发病率较高地区，健康人群中单个IAb阳性对于TlDM的预测效力并不高，且显著低于多个IAb阳性。综上，虽然IAb是TlDM的可靠生物学标志，但在一些持续非糖尿病健康个体中也能检出IAb阳性。健康人群IAb阳性率偏低，以单个IAb阳性为主，并且大多为仅GADA阳性。单个IAb阳性的特异性显著低于多个IAb阳性，且单GADA阳性对胰岛特异性自身免疫的提示不强，反而可能与APS、AITD.SPS和自身免疫性神经肌肉疾病这些自身免疫疾病相关O(二)TIDM人群的单个IAb阳性1.TlDM高危人群的单个IAb阳性：一项在撒丁岛招募了188个TlDM患者家庭的研究对447例TlDM患者的一级亲属进行了IAb(包GADA>IA-2A>IAA和ZnT8A)检测,结果在11.9%(53/447)亲属中检出阳性抗体,其中62.3%(33/53)为单个IAb阳性，并以单GADA阳性(60.6%,20/33)为主。而另一项研究在TIDM发病率低的墨西哥招募了197个TlDM患者家庭，观察到425例TlDM患者的一级亲属中有16.5%(70/425)呈IAb(包括GADA、IA-2A和IAA)阳性，其中54.3%(38/70)仅单个IAb阳性，并以单GADA阳性(52.6%,20/38)为主。虽然两项研究并未提及IAb阳性者后续TlDM的发病情况，但可以看出无论地区发病率如何，TIDM高危人群中单个IAb阳性的发生率显著高于健康人群。一项来自BarbaraDavis糖尿病中心和Joslin糖尿病中心的研究对882例TlDM患者的一级亲属进行了IAb(包括IAA、GADA和ICA)检测及最长达113年的随访，发现11%(97/882)TlDM一级亲属呈单个IAb阳性，其中仅9.3%(9/97)最终进展为TlDM,而在10.1%(89/882)多个IAb阳性的亲属中有44.9%(40/89)进展为TlDM,虽然该研究中TlDM高危人群的单个IAb阳性对于疾病的预测效力仍低于多个IAb阳性，但较健康人群高o纵向出生队列儿童青少年糖尿病环境决定因素研究(TheEnvironmentalDeterminantsofDiabetesintheYoungstudy,TEDDY)纳入了8503例携带TIDM的人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)易感基因型(如DR3/4、DR4/4、DR4/8和DR3/3)的新生儿并进行长期随访，发现有6.5%(549/8503)儿童出现了IAb(包括GADA、IA-2A和IAA)阳性，其中83.1%(456/549)为单个IAb阳性，且以IAA及GADA为主Ri,IAA的阳性率在出生后第1年达到高峰，随后5年内逐渐下降，而GADA的阳性率在生后第2年达到高峰后相对稳定，研究还发现，作为次级抗体出现的IAA和GADA,其阳性率的变化模式与首次出现时恰恰相反，次级IAA通常在GADA之后较宽的年龄范围内相对均匀地出现，而次级GADA则通常在IAA之后迅速出现，其阳性率的高峰也出现在2岁之前9。即使同为单个IAb阳性，不同抗体之间的TlDM发生风险也存在区别，一项芬兰TlDM预测和预防研究随访了315例携带TlDM的HLA易感基因且单个IAb易AA或GADA或IA-2A)阳性儿童10年的TIDM发生率，发现首次出现抗体为IAA(180/315)或GADA(107/315)儿童中约60%进展为TlDM,而IA-2A(28315)阳性儿童虽然数量较少，但约80%进展为TlDM,且疾病进展速度更快11o综上，TIDM高危人群在血糖正常时期的IAb阳性特征同样以单个IAb阳性为主，尤其是单GADA阳性，且阳性率明显高于健康人群，但其对TlDM的预测价值仍明显低于多个IAb阳性。携带HLA易感基因的儿童不同IAb的出现时间存在一定差异，1岁前以IAA为主，2岁后以GADA为主,且不同IAb的TIDM预测效力也有差异,其中IA-2A阳性者的疾病进展风险相对较高。2.经典TlDM确诊人群的单个IAb阳性：IAb作为TlDM的特异性生物标志物，在TlDM患者诊断时的阳性率是极高的，研究发现，约96%的经典TlDM患者在临床起病时均可以检出IAb(GADA>IA-2A>IAA.ZnT8A)阳性心。芬兰TIDM预测和预防研究对128例于57岁发病的TlDM儿童进行了IAb(GADA、IA-2A、IAA)检测，发现98.4%(126/128)儿童初诊时为IAb阳性，其中仅21.4%(27/126)为单个IAb阳性，且以IA-2A为主在日本一项针对全年龄段新发TlDM患者的研究中，观察到93.l%(95102)患者呈IAb阳性，其中仅22.1%(21/95)为单个IAb阳性,并以单GADA阳性(71.4%,15/21)为主。然而挪威的一项大型流行病学研究发现，平均病程10年的TlDM患者IAb阳性率显著降低，在103例发病年龄24岁的患者(平均病程24年)中，仅42.7%(44/103)检出IAb阳性，其中65.9%(29/44)为单个IAb阳性，并以GADA或IA-2A为主；在105例发病年龄>24岁的患者（平均病程11年）中，有58.1%（61/105）检出IAb阳性，其中62.3%（38/61）为单个IAb阳性，并以GADA为主o以上提示，在TlDM的长期病程中，IAb并不能持久存在，在发病初期阳性率最高，且单个IAb阳性的占比偏低，而随着病程进展，部分IAb逐渐转阴，至病程后期转变为以单个IAb阳性（尤其是持久性较强的GADA）为主。一项来自美国TlDMTrialNet的研究提示，单个IAb与多个IAb阳性患者的临床特征具有一定差异:该研究对786例不同年龄段TlDM患者在临床TlDM发病时（中位年龄12.4岁）进行了IAb检测，有15.l%（119786）患者呈单个IAb阳性,并以GADA为主（72.3%,86/119）,同时相较于多个IAb阳性者，单个IAb阳性者的诊断年龄较大、体重指数（bodymassindex,BMD较高、空腹C肽和餐后2hC肽及C肽释放曲线下面积更高、稳态模型评估胰岛素抵抗指数更高，因此该研究推测单个IAb阳性可能与年龄较大和胰岛素抵抗有关17综上，IAb对TlDM的有效预测、分型诊断和疾病进展具有高度的敏感性和特异性。TlDM临床诊断时以多个IAb阳性为主，单个IAb阳性率并不高但提示了某些特殊的临床表型（如诊断年龄较大、胰岛素抵抗性更高），而随病程进展多个IAb阳性可逐渐转变为单个IAb阳性。（三）成人隐匿性自身免疫糖尿病（Iatentautoimmunediabetesinadult,LADA）人群的单个IAb阳性LADA通常被认为是缓慢进展的自身免疫性糖尿病，其诊断标准为：患者发病年龄三18岁合并IAb阳性或胰岛自身免疫性T细胞阳性，且诊断糖尿病后半年内不依赖胰岛素治疗口”口。因此多个糖尿病指南和共识将初诊时临床表型为2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)但合并IAb阳性者定义为LADA患者口出回。多项研究检测了大样本量T2DM临床期或前期患者的IAb,并发现该人群中IAb阳性率似乎并不低，并都以单个IAb为主。糖尿病预防计划研究(DiabeteSPreventionProgram,DPP)检测了3050例T2DM前期患者(空腹血糖受损或糖耐量异常伴超重或肥胖)的GADA及IA-2A并进行了3年的随访,发现这群患者中GADA的阳性率为4.0%,IA-2A的阳性率为0.033%,且在随访的3年中GADA阳性与糖尿病的总体发展无关。另有一项研究检测了392例平均病程约4年的T2DM患者年龄(57.4±10.1)岁,BMI(33.6±6.2)kgm2的IAb(包括GADA,IA-2A.IAA和ZnT8A),并评估了其胰岛功能及血糖控制情况，发现13.5%(53/392)患者检出IAb阳性，其中84.9%(45/53)为单个IAb阳性，且研究结果同样提示IAb阳性与胰岛功能及血糖控制之间没有显著关联加。英国前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy,UKPDS)对4545例临床诊断的T2DM患者进行了IAb(包括GADA、IA-2A和ICA)检测,同样有11.6%(5274545