儿童PFIC的标准化管理.docx
儿童PFIC的标准化管理PFIC是一类罕见且预后较差的疾病，早期发现并进行有效治疗对于预防疾病进展意义重大。但由于PFIC的罕见性以及缺乏明确的临床诊疗指导，PFIC的管理面临挑战。当前PFIe管理面临的主要挑战是如何对疑似PFlC的患者进行诊断，以及如何治疗并监测疾病进展和对治疗的反应。欧洲专家委员会制定了一套优化的PFIC诊疗流程，主要包括:进行基因检测以确定基因型，使用已获批的IBAT抑制剂作为一线治疗，同时对疾病进展和治疗反应进行监测，以及对干预无效患者进行转诊。未得到满足的需求PFIC是一组罕见的、预后较差的肝脏疾病。如何解决这个问题?召集专家委员会，讨论PFIC管理方面未被满足的需求结果如何？(Ol制定了疑似PFlC患者的诊疗流程如果没有早期发现和有效治疗,PFIC可进展为终末期肝病患者人数少缺乏明确指导方针疾病的罕见性他们商定了2个需要专家指导的领域:S蚤使用经批准的进行基因监测IBAT抑制剂作以确认基因型为一线治疗医生缺乏指导和实践经验，无法推动PFIC的良好管理B疑似PFlC的患者如何诊断和治疗？三如何监测疾病进展和对治疗的反应？r=k将PFlC患者转诊至有IlkIl经验的医疗中心a监测瘙痒、血清胆汁酸麓，以及生长和生活进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)是由于编码胆汁成分的转运蛋白的基因发生不同突变导致的罕见常染色体隐性遗传病，发病率在(12)/10万PFIC通常在婴儿或儿童期起病，占儿科人群中胆汁淤积病例的10%15%。PFlC以严重肝内胆汁淤积为主要特征，疾病进展迅速，通常在儿童或青春期进展为终末期肝病。早期诊断、治疗可能改善预后。但由于疾病的罕见性，以及临床缺乏明确的诊疗指导方针，导致相关临床医生对此病缺乏了解，缺少实践经验，无法推动PFIC患者的良好管理。为应对当前潜在挑战，由6位在儿童和成人PFIC管理方面具有丰富经验的欧洲专家组成的专家委员会新近提出了促进临床实践中PFIC管理标准化的建议。该建议发表在了JHEPReports(IF/JCR:9.5/Q1)杂志上EL本文将着重对当前建议进行解读，以期为优化临床实践中PFIC诊疗流程提供支持。PFlC临床表现缺乏特异性，疾病进展迅速，预后较差，早诊早治是关键PFIC致病基因众多。近年来，其疾病谱不断扩大，目前在线人类孟德尔遗传(OMIM)数据库已收录12型，包括经典的PFICl(ATP8B1缺陷，又称FICl缺陷病)，PFIC2(ABCBll缺陷，又称BSEP缺陷病)，PFIC3(ABCB4缺陷，又称MDR3缺陷病)，以及新增的TJP2缺陷(PFIC4)、NRlH4缺陷(PFlC5)、SLC51A缺陷(PFlC6)、USP53缺陷(PFIC7)、KIF12缺陷(PFlC8)、ZFYVE19缺陷(PFlC9)、MY05B缺陷(PFIClO)>SEMA7A缺陷(PFICll)、VPS33B缺陷(PFIC12)。PFIC目前的分型排名无明显规律，部分PFlC的分型命名历经变迁，因此业内专家建议采用相应突变基因/蛋白缺陷来命名此类疾病，便于有效交流。在儿童中，PFIC的临床表现可能包括黄疸、瘙痒、血清胆汁酸(SBA)值升高、吸收不良和生长迟缓等，并可能导致终末期肝病，最终需要肝移植，严重影响患儿生活质量。因此，早期发现和有效干预对于预防疾病进展至关重要"O然而，临床医生在PFIC管理方面面临2个重要难题，一是在没有明确基因检测结果或等待结果时如何诊断和治疗疑似PFIC的患者,二是如何监测疾病进展和对治疗的反应。为解决当前两个关键领域难题，欧洲的一个专家委员会制定了一套优化的诊疗流程（图1）,具体建议整理如下：建议疑似PFlC患者进行全面临床评估、鉴别，基因检测是确诊PFIC的关键步骤传统PFIC的诊断需结合家族史、临床症状及体征、实验室检查、肝脏超声、肝组织活检等多方面信息综合判断，虽然各型PFIC的临床表型各有特点，但仅仅依靠临床特征很难在早期做出明确判断。基因检测已然成为确诊PFIC的金标准?临床医师宜根据实际需求灵活选用相应的检测手段，临床高度怀疑为PFIC时可优先选择靶向基因测序；当对目标疾病诊断没有明确方向时，推荐使用全外显子组测序；对于临床高度怀疑是PFIC,但全外显子组测序没有发现致病突变的患者推荐使用全基因组测序。尽管基因检测技术取得了显著进展，但在临床实践中仍面临一定挑战，如经济成本高、确诊时间长、无法识别所有与PFIC相关的未知致病变异以及基因型-表型不一致的复杂病例等"。为避免由于确诊时间长等问题而导致治疗延迟，并帮助临床医生在没有明确基因检测结果或等待基因检测结果时明确诊断步骤，专家委员会指出：临床上对于不明原因，以结合胆红素高为主的黄疸和瘙痒（无论是否伴有黄疸）患儿，应首先明确其是否为胆汁淤积。对结合胆红素升高为主的黄疸患儿，应首先排除胆道闭锁或其他已知主要黄疸病因。对瘙痒（无论是否伴有黄疸）患儿，建议临床评估胆红素、血清胆汁酸（SBA）、丫-谷氨酰转肽酶（GGT）和脂溶性维生素水平；并行腹部超声检查排除胆道梗阻性胆汁淤积的原因，如肿瘤或结石。在胆汁淤积患儿中，如果SBA升高且GGT值低，需警惕PFIC。临床和生化指标高度提示PFIC的患者，建议进行靶向基因测序。如果靶向基因测序筛查出与胆汁淤积相关的一个或多个基因变异，则诊断为PFICo如未观察到突变，但仍高度怀疑PFIC,应考虑进行全外显子组测序或全基因组测序。对于SBA升高且GGT值高的胆汁淤积患儿，应警惕为PFIC3型，建议进行相关基因检测。PFIC3型应注意与胆道闭锁、自身免疫性肝病和硬化性胆管炎相鉴别对于所有类型的PFIC患者，通常首选的治疗方式是药物治疗结合饮食补充（包括脂溶性维生素、脂质和热量补充）。如果药物干预无效，PFIC患者通常需要进行外科管理，包括胆汁转流术或肝移植。胆汁转流术的效果受PFIC类型和基因型的影响。移植适用于终末期肝病患者或有症状（包括瘙痒）明显影响生活质量且对其他治疗方法无反应的患者"。既往医生常面临的治疗挑战是缺乏经批准的针对PFIC患儿的治疗药物。熊去氧胆酸(UDCA)是广泛报道的用于PFIC患者的超适应症药物。但UDCA对患儿初始临床症状的改善往往不能持续，一些患者会出现复发和疾病进展，进而需要外科治疗。利福平是另一种常用的超适应症抗瘙痒药物，常与UDCA联合使用，在持续缓解症状方面效果有限。其他药物如舍曲林、考来烯胺、抗组胺药、4-苯丁酸钠和纳曲酮等，大多是超适应症或基于其他胆汁淤积性疾病的疗效试验使用，对疾病进程的改善有限山。目前已开发出的回肠胆汁酸转运体(IBAT)抑制剂是一种新型药物，通过阻断胆汁酸的肠肝循环治疗肝内胆汁淤积症。已有IBAT抑制剂在欧盟和英国获批用于治疗3个月及以上的PFIC患者，在美国获批用于治疗3个月及以上PFlC患者的胆汁淤积性瘙痒。鉴于目前临床缺乏PFIe治疗共识以及对于优化PFIC患者治疗路径的明确需求。专家委员会E指出：建议使用已获批的IBAT抑制剂作为PFIC患者的一线治疗，并建议对疑似PFle的患者进行IBAT抑制剂治疗，同时进行基因检测，以免延误治疗。如果患者在治疗开始后临床和/或生化指标有所改善，建议继续使用IBAT抑制剂治疗。对于IBAT抑制剂治疗的充分反应定义为结合胆红素下降70%,或瘙痒评分减少1分。如无改善，酌情增加剂量。如果增加剂量不能改善瘙痒，则应停止治疗。在此情况下，应考虑尝试使用UDCA、利福平、舍曲林等药物治疗。若药物干预无效，考虑外科治疗。确诊PFlC仅是疾病治疗起点，持续监测疾病进展应贯穿整个治疗过程SBA水平和瘙痒程度等是评估PFIC患者疾病进展和治疗效果的重要参数专家委员会一致认为，PFIC的确诊仅是治疗过程的起点，同时强调了持续监测疾病进展的重要性，监测的主要目标是评估治疗效果和防止疾病向终末期肝病进展。SBA浓度和瘙痒强度已被用作临床实践中评估治疗反应的主要疗效指标（治疗反应被定义为SBA的正常化,以及瘙痒消失或减轻）1o专家委员会E建议对疑似PFIC患者进行肝功能、瘙痒、SBA、脂溶性维生素、肝硬度、生长和生活质量的监测。建议进行临床评估，包括肝脏生化、脂溶性维生素水平和SBA水平，以及监测患者生长，建议监测的频率为每36个月一次。瘙痒和生活质量监测由患者本人或监护者进行。建议每612个月进行一次肝脏超声检查，并评估肝硬度作为纤维化/肝硬化的生物标志物。对于已经确诊肝硬化的患者，应每6个月进行一次监测性超声检查和甲胎蛋白水平检查。如果患者在治疗和剂量增加后没有表现出任何临床改善，建议根据患者的临床状况（例如，终末期肝病或难以控制的瘙痒）考虑其他个性化治疗方案，如肝移植。不明原因瘙痒土黄疸临床评估及超声检查开始营养支持SBAS升高，GGT降低SBAS升高，GGTfl高疑似PFIC开始使用旧AT抑制剂进行基因检测瘙痒症状改善瘙痒症状无改善继续目前剂量的旧A刖制剂治疗瘙痒症状改善检查SBAS并在获得基因检测结果时重新评估增加旧ATnp制剂的剂量瘙的咽改善疑似PFIC3明序除胆道闭锁和其他原因的新生儿胆汁淤积年龄较大的儿酣滁自身免§病和原触硬化性胆管炎开始使用旧AT抑制剂进行基因检测PFlC基因Nl个PFlC基因无遗传变异遗传变异停止旧ATlg制剂治疗可能为PFIC可能为PFlC启动UDCA、利福平、舍曲林等试验治疗考虑全基因组测序图1.针对不明原因瘙痒和/或黄疸合并SBA升高的患者提出的诊断和治疗流程
