中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识.docx

中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识摘要肾母细胞瘤(Wilmstumor,WT)患儿的总生存率(overallsurvival,OS)已接近90%1；同时性双侧肾母细胞瘤(bilateralWilmstumor,BWT)占儿童肾脏肿瘤的5%7%,OS为87%,低于单侧WT儿童。此外，这一类患儿患终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)的风险依然很高2。BWT治疗中最大的挑战是如何在保证较高治愈率和阴性肿瘤边缘的同时保留足够的残余肾功能以维持正常的生长发育。既往研究表明，16%44%的BWT儿童需要透析治疗肾功能损害，22%43%的患儿最终需要接受肾移植治疗3；在儿童肿瘤患儿中进行根治性肾切除术(radicalnephrectomy,RN)会增加远期ESRD和肾移植的风险4o这表明在BWT儿童中进行保留肾单位手术(nephron-SParingsurgery,NSS)是有必要的。虽然NSS已成为BWT手术治疗的首选，但在围手术期管理方面仍缺乏共识指南。为解决我国关于BWT的一系列临床问题并规范临床诊疗实践，BWT共识制定工作组于2022年发起制订中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识。肾母细胞瘤(Wilmstumor,WT)患儿的总生存率(overallsurvival,0S)已接近90%巴同时性双侧肾母细胞瘤(bilateralWilmstumor,BWT)占儿童肾脏肿瘤的5%7%,OS为87%,低于单侧WT儿童。此外，这一类患儿患终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)的风险依然很高。BWT治疗中最大的挑战是如何在保证较高治愈率和阴性肿瘤边缘的同时保留足够的残余肾功能以维持正常的生长发育。既往研究表明，16%44%的BWT儿童需要透析治疗肾功能损害，22%43%的患儿最终需要接受肾移植治疗图；在儿童肿瘤患儿中进行根治性肾切除术(radicalnephrectomy,RN)会增加远期ESRD和肾移植的风险。这表明在BWT儿童中进行保留肾单位手术(nephron-sparingsurgery,NSS)是有必要的。虽然NSS已成为BWT手术治疗的首选，但在围手术期管理方面仍缺乏共识指南。为解决我国关于BWT的一系列临床问题并规范临床诊疗实践，BWT共识制定工作组于2022年发起制订中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识。共识制定工作组包括共识专家指导委员会、制订工作组、秘书组及外部评审小组，涵盖与BwT临床诊疗相关的儿童肿瘤外科、肿瘤内科、泌尿外科、肾内科、放疗、核医学、影像及循证医学方法学等多个领域的专家。本共识的使用人群是从事BWT诊疗相关的执业医师、相关技术人员及科研人员。共识推荐意见的目标人群为018岁同时性BWT患儿。秘书组对来自各领域、各级别共17位儿童肿瘤相关临床一线医生进行线上或线下访谈，以收集BWT诊疗过程中所需要关注的问题，形成了初步问题清单，包括诊断、新辅助化疗、手术、术后化疗及放疗、治疗后随访五大部分共47个问题条目；秘书组整理问题清单后发送至共识制定工作组全体成员，使用德尔菲法进行重要性调研，工作组成员按照重要性对每个问题进行评分(15分，依次代表不重要、不太重要、一般重要、比较重要和至关重要)；最终按照德尔菲法得分的高低顺序排序后召开线上会讨论，通过讨论遴选出本共识拟解决的17个临床问题。基于最终确定的临床问题，参照人群、干预、对照和结局(population,intervention,comparison,outcome,PICO)的原则进行解构。共识制订秘书组在专家指导委员会和共识制订工作组指导下，制订各临床问题的检索策略(图J.)：中文数据库(包括中国知网、中国生物医学文献学术分析系统、万方数据库和维普数据库)；英文数据库(包括PUbMed、EmbaseWebofScience>Cochrane),主要纳入的研究类型包括系统评价、随机对照试验、队列研究、非随机对照试验、横断面研究、病例系列研究、病例对照研究、病例报告，同时也纳入已发表的指南和共识；追溯纳入研究的参考文献，并咨询相关领域的专家进一步补充的关键研究，补充查询相关灰色文献,检索时限为建库至2022年11月；2023年6月进行了最后一次文献更新检索。图1儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识文献检索流程图共识制订秘书组两人一组独立进行文献筛查和数据提取，若遇分歧，则由第三位成员协助解决。证据评价与分级采用2011版牛津大学循证医学中心分级体系(OxfordCenterforEvidence-BasedMedicine,OCEBM)对推荐意见进行分级(表D。共识制订秘书组成员对各临床问题的证据进行整理，清晰呈现研究类型和证据等级，制作详细的证据总结表，在考虑患儿价值观和偏好、治疗成本和利弊平衡等因素的基础上，形成初步的证据概述和证据说明。对共识制订工作组成员进行德尔菲法评价，就形成的推荐意见达成初步共识。每1条推荐意见需获得至少80%的支持票即为通过，并收集到138条反馈建议。共识制定秘书组根据反馈意见进一步修改后，专家指导委员会、共识制订工作组、秘书组进行线上讨论，全面回顾和详细评估每个临床问题的推荐意见、证据概述和证据说明，对每条推荐意见进行充分讨论。本共识在形成推荐意见的过程中，专家指导委员会及共识制订工作组均考虑了国内各地医疗设备条件差异、患儿及其家长的观点和选择意愿，兼顾有效性、安全性和经济性。共识制订工作组将达成共识的推荐意见、证据概述和推荐说明撰写推交外审专家组评审。根据外审专家的反馈意见，共识专家指导委员会对共识进行修订和完善，确定共识终稿。推荐强度证据等级描述AIaRCTs的系统评价Ib结果可信区间小的RCT1c显示“全或无效应”的任何证据BIIa队列研尢的系统评价IIb单个的队列研究（包括低质量的RCT,如失访率20%者）Hc基于患儿结局的研究IIIu病例对照研究的系统评价IIIb单个病例对照研究CIV病例系列报告、低质量队列研究和低质量病例对照研究DV专家意见（即无临床研究支持的仅依据基础研究或临床经验的推测）表1牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准注：RCT为随机对照试验。一、诊断部分1 .BWT患儿易合并哪些先天性畸形综合征？对于BWT患儿需要进行哪些基因筛查？共识工作组共检索到24篇相关文献，最终纳入21篇，包括10篇病例系列研究，11篇个案研究。所纳入的研究围绕BWT患儿出现的胚系及体细胞分子变异以及合并的特定综合征或其他先天畸形进行讨论。分子遗传学检测相关文献中共纳入76例BWT患儿（其中64例来源于病例系列报道；12例来源于11篇个案报道），64例检测到BWT相关分子变异，共16例明确合并特定综合征或其他先天畸形（部分文献未提供明确信息）。在两项大样本量（分别为208、188例患儿）BWT研究中，合并特定综合征或其他先天畸形的发生率分别为21.1%和25.5%结合以上文献数据总结如下，BWT患儿易合并特定综合征，常见的主要包括伯-韦综合征（BeCkWith-Wiedemannsyndrome,BWS）、WAGR综合征、DenyS-DraSh综合征（DenyS-DraShsyndrome,DDS）等，同时此类综合征患儿发生BWT的风险显著升高，临床需积极随访检查、严密监测肿瘤的发生；即使未合并特定综合征，BWT患儿也容易出现其他先天畸形，尤其以泌尿生殖系畸形为主，临床实践中需仔细排查。BWT患儿易出现胚系变异，主要包括WTTE眈独您、TRlM28鸣叫CTR9-AMERlt-TP53t-CTCFK等基因异常,分子变异形式多样，故推荐对BWT患儿进行胚系基因变异筛查，检测方法可采用高通量测序或靶向测序；同时也鼓励对肿瘤组织进行检测，以期发现更多的体细胞变异信息以及预后相关分子特征但也红&3组。BWT易合并特定综合征或其他先天畸形，因此临床应全面评估患儿病情，对于明确诊断为典型先天性畸形综合征的患儿可行针对性较高的靶向测序，如BWS可检测llpl5染色体片段异常、甲基化异常;WAGR综合征及DDS可检测WT-I基因异常等；而对于未明确诊断为先天性畸形综合征的患儿仍建议进行基因筛查以发现可能的肿瘤发生机制，同时对于远期预后和肾功能的判断也有指导意义。各级医院可根据实际情况选择合适的基因检测手段，可采用包含肿瘤患儿及父母的外周血全外显子测序、必要时加做甲基化检测和肿瘤组织的高通量测序等。推荐意见1：BWT患儿易合并BWS、WAGR综合征、DDS等特定先天性畸形综合征或其他先天性畸形；同时，此类特定综合征患儿发生BWT的风险显著升高，推荐详细记录所有BWT患儿合并畸形情况，同时建议对合并以上先天性畸形综合征患儿在治疗结束后继续进行积极随访观察、严密监测WT复发或第二肿瘤的发生。对于BWT患儿推荐常规进行胚系基因变异筛查，尤其要关注WTT基因是否异常，推荐利用外周血采用高通量测序(如全外显子)检测可能的基因变异。(证据等级：I11b;推荐强度：B)2 .双侧肾母细胞瘤初诊筛查、确诊、与肾母细胞瘤病(nephrobiastomatosis,NS)或肾源性肾残余(nephrogenicrest,NR)鉴别诊断和术前评估时推荐的客观影像学检查方法是什么？共识工作组共检索到11篇文献，最终纳入共7篇，包括5篇共识或综述，2篇基于北美儿童肿瘤协作组（Children'sOncologyGroup,COG）方案的临床试验回顾性对比研究。COGARENo3B2临床试验整同的回顾性研究中比较初诊时进行CT和MRI扫描的患儿资料，共纳入82例患儿，4例通过CT扫描提示同时性BWT或伴NS,而7例通过MRI扫描提示同时性BWT或伴NS,双侧肿瘤直径范围为0.22.5cm（平均为1.0cm）；同时这项研究对比分析了31例病理证实的NR（20个叶周型、11个叶内型），其中26例通过CT或MRl扫描发现肿瘤直径5cm；研究者认为在5岁以下儿童中，当肿块呈球形、外生性或直径175Cm时一，应优先考虑肾母细胞瘤而非NS或NR的诊断；影像学显示肿物密度均质性改变时支持叶周型肾源性肾残余，而叶内型肾源性肾残余和WT影像学显示密度不均质改变。另外国际儿童肿瘤协作组（InternationalSocietyofPediatricOncology,SIOP）-肾肿瘤研究组采用德尔菲法调查了23位经验丰富的儿童肿瘤影像学专家，其中91.3%（21/23）认为MRl扫描有助于区分WT与NS或NR磁共振弥散加权成像（Diffusionweightedimaging,DWD和MRI增强扫描被认为是检测NS或NR最有价值的序列；NR和NS在MRI扫描上呈均匀外观，表现为双侧肾脏小结节（卵圆形），伴有弥散限制，通常位于肾脏包膜下。NR和NS在MRl增强扫描Tl加权像上几乎不显示或仅显示轻度增强，与肾实质相比在Tl加权像上呈低信号，而在T2加权像上是高信号。超声检查因其便捷、无辐射以及临床的易获取性成为BWT初诊筛查时的重要手段；同时在BWT整个诊疗和随访周期内，超声检查也是首先推荐进行的；但受限于超声检查的准确性受超声医师的个人经验,故其无法作为客观检查方法。CT增强扫描可以客观、准确地反映双侧肾肿物的情况,通过CT增强扫描提供的影像学特征可以诊断BWT,但因为CT增强扫描注入造影剂需经肾脏代谢，而双侧肾肿物患儿就诊时可能存在肾功能损害，故进行CT增强扫描前需评估肾功能情况，在肾功能可以耐受的情况下进行该检查。目前鉴别WT与NS和NR最好的方法仍然是根治性手术后的组织学检查。因此，根治性手术前影像学上明确区分和鉴别NS是极具挑战性的。临床实践中，MRl增强扫描在软组织和微小病灶显影方面更具优势，同时能够提供多种序列（例如弥散加权