抗肝纤维化药物的研究及进展.docx

抗肝纤维化药物的探讨进展王友祥摘要：肝纤维化(HF)是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外施因(ECM)的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异样沉枳的病理过程，也称为纤维化。探讨证明，肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能胜利防治肝纤维化。目前最仃效的抗HF措施就是主动仃效地根除或限制悔性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本痂上就是组织细胞外基因(ECM)沉淀或是促进其降解。最新探讨发觉，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的探讨，最终对这方面的探讨取得了肯定的进展和和成效。本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，施因药物和豆方联合治疗药物。关健词：抗肝纤维化药物：化学药：中药：基因治疗：豆方联合治疗O引言肝纤维化(HaPatiCfibrosis.HF)是慢性肝病的重要特征,是进步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要缘由。随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行探讨和开发，志向的抗HF药物应具有长达儿卜年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。经隹文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的探讨成果已经有J'肯定的进展.因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，曳方联合治疗药物的探讨进展加以综述。1化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助丁HF的预防或促进其逆转.很多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞(HSC)的激活能脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，肯定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯毗唳阳能有效地逆转试验性HF：有抗炎活性的药物马洛普丽在动物模型上可爱护肝细胞、削减肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。白介素-I(I1.-I)受体拮抗剂或可溶性肿痛坏死因子(TNF)受体可减轻肝组织炎症坏死，减轻HF程度；亚组白介素-IO(一种强抗炎和抗干纤维化因子)治疗慢性丙型肝炎，初步结果表明可改善肝脏炎症，逆转HF“1.2 作用于HSC的药物HSC活化是发生的关键,活化的HSC具有增殖、纤维生成、致炎和收缩等肌成纤维细胞的表型和生物学的行为，阻断该细胞的活化与增殖是目前H卜治疗的中心策略。小TGF-Ih是最主要的HF促进因子，采纳可溶性TGF-B受体、单体或蛋白陶抑制剂等方法阻断TGF-B活性，在动物模型或细胞培育中证明对肝纤维化有效。调整血管活性的措施也可用于HF治疗。内皮素-1(ET-I)通过内皮素受体(ETR)促进HSC收缩，增殖及胶原合成。其拮抗剂具有抗HF和降低门静脉高压的作用，机制可能是削减Er-I或增加其生理性拮抗物质-氧化UNOZ选择性ETR拮抗剂1.U135252,血管惊慌素【受体拮抗剂在动物试验中也有抗HF作用。与之对应，舒血管物质如前列腺素E和NO则可抑制HSC增殖。可溶性精宏酸-甘圆酸-天门冬纪酸三肽(RGD)能与HSC膜上的整合素膜受体竞争性结合而阻断ECM对HSC的影响，动物试验中发觉可抑制HSC增殖，减轻HF程度:13促进诱导HSC凋亡类药物激活的HSC发生凋亡是HF消退的主要机制之-HSC凋亡则活化HSC的肯定数燧削减，既可削减胶原合成，又可通过削减金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)表达使对胶原降解的抑制减弱。於止期的HSC不发细菌凋亡，但激活期的HSC会凋亡，我机制可能与CD95/CD95配体系统有关.曲毒菌素在体内外均被证明可使活化的HSC数量削减50%,肝纤维化程度明显减轻。精I拦天冬i氨酸四肽(RGDS),RGDS½种整合素抑制剂。张晓岚等应用体外HSC培育技术,发觉RGD5可明显破坏纤维素连结素(FN)与HSC之间的黏附作用，干扰整合素介导的生存信号通路，诱导HSC凋亡。1.4 抑制成中和细胞因子活性类药物血小板源性生长因子(PDGF)和TGF-B是HSC活化及产生ECM的主要刺激因子，HSC活化后可分泌PDGF和TGF-B.二者反过来乂可促进HSC的增殖，形成细胞因子自分泌放大环。TGF-B是新近发觉的种重要的细胞因子。由两条多肽链组成，分子量为25KD,TGFB具有多肽性，已鉴定出5种类型，分别命名为TGF-BI.5,在肝纤维化时TGF-BI明显上升，与胶原、FN、蛋白醯聚精、P1.1.1.P等反映肝纤维化指标的增加相伴随，说明TGF-B1.与肝纤维化发生发展亲密相关。又经张敏,为45例慢性病毒性肝炎患者肝组织进行的TGF-1免疫细胞化学检测，并比较也得出肝脏TGFBI与肝纤维化关系更亲密。抑制TGF-B1.活性可达到抑制基质生成和促进基质降解的双di1.1.的.TGF-Pi抑制剂有：（1DCorin1.种能降解TGF-B1.的蛋白多：（2）潜在型结合肽（1.aIenCy-associaedpeptide,1.AP）,一种前TGF-I相关性蛋白,在培育的细胞中具有抗纤维化活性：（3）中和性TGF-h单克隆抗体，在细胞培育中显示抗纤维化的活性：（4重组人型抗IGE-1.抗体：（5）TGF-可溶性受体拮抗剂，如反义寡核甘酸，重组廿糖-6-磷酸盐等。1.5促肝细胞生长素（HGF）类药物HGF能抑制成纤维细胞增殖分化，削减胶原纤维生成。吴国春等“用不同剂量HGF治疗肝馍化患者36例，结果显示：大剂址HGF具有肯定抗肝纤维化作用，其机制可能为：（I）HGF可促进肝细胞内DNA的合成，爱护肝细胞免疫受损伤：（2）可刺激胶原蛋白施活性，促进胶原降解：（3）可抑制转化生长因子BMTGFBI）mRNA的过度表达和肝细胞的凋亡而间接发挥抗肝纤维化的作用。G1.6细胞爱护类药物本类药物的作用机制为爱护肝细胞阻挡其凋亡。枯否细胞、HSC奖状内皮细胞等能产生前列腺素E1.（KiE1）,作为局部激素作用丁肝细胞，具有爱护肝细胞，阻挡肝细胞坏死，改善局部微循环，调整免疫病理反应，抑制HF等多种作用支有报道二甲基前列腺素E2（PGE2）可抑制慢性养分性肝损伤模型鼠肝内胶原的沉积，显著改善CC1.4诱发HF大鼠模型的HF程度，在试骐性胆汁性HF尚能削减对PDGF和TGF-B1.的反应性。S-腺件甲磕圆酸（SAM）作为一种改善细胞代谢的生化药物，可防止肝脏因胆汁淤积等导致的肝炎，脂肪肝和肝纤维化，使肝病时炎症与肝细胞损伤减轻，抑制HF的发生与发展，在治疗HF中可作为协助用药。2中药2.1 苦参素（Kwoninone）苦参素是从中药广豆根中分别所得生物碳类，具有抗炎、抗病菌、抑制免疫、抗肿瘤等生物作用。朱梁闻等探讨发觉苦参素能抑制肝内胶原纤维母细胞的增殖，并J1.呈剂量:依兆性。刘天灯"应用苦参素治疗慢性乙型肝炎中度的病人，结果显示：苦参素治疗组血清肝纤维化指标A1.T、TB1.下降明显,与治疗前及比照组比较差异显著性。苦参素能有效的降低HA、PCIIkA1.TxTBI1.,改善临床症状，减轻炎症细胞浸润及肝细胞坏死，具有抗肝纤维化作用。2.2 给防EM（Tet）Tet又名汉防己甲素，是从防己科植物粉防已根中提取的一种异哇咻化合物的生物城，是一种钙通道阻滞剂。有探讨表明，1Rt除干腌抑制细胞增殖，降低胶原合成，发挥抗肝纤维化作用外，经可通过PDGF起到抗肝纤维化作用。切23水飞翻素是从植物中提取的多聚不饱和磷脂，己被作为肝细胞爱护药物广泛运用.其在胆管堵塞大鼠模型中具有抗肝纤维化效果，故可作为抗肝纤维化的药物。2.4大黄索大黄素属单恿类1，8.二羟基总衍生物，具有抗病毒、抑菌、利尿等多种作用。大黄素可使CC1.4所致的HF模型大麻肝功能明显改善，血清HA及1.N含量显著降低，肝组织胶原蛋白含量明显削减，并呈剂量依靠关系。其机制为爱护肝细胞并抑制HSC的激活。1，,3基因治疗药物基因药物是一类特殊的药物，其成分是特定的核甘酸序列，目前基因治疗主要集中于调控HF相关细胞因了的表达，探讨较多的有TGN8、HGF及IFN-Y。常见的方法有：通过基因工程技术阻断TGF-B在肝脏的信号传导，增加肝细胞生长因子、IFN、UPA、单核细胞趋化蛋白T在肝脏的表达，抑制胶原mRN表达，增加VMPS活性，抑制炎症反应的发展，通过核前高度靶向性地对川：有关的内源性RNA进行破坏，通过我体将抗HF基因导入靶组织，证明均可改善肝纤维化或肝健化患者或动物的肝功能,缓解肝纤维化，甚至使肝硬化动物免于死亡.理论上有效地抗肝纤维化基因治疗须符合以下条件：（1）有明确的分子生物学机制；（2）药效学上的优势：（3）药物能在祀环境中维持较长的时间，或能在损伤部位无限期的存在。在各种载体中腺病毒载体具有肯定优势：对肝细胞有较面的亲和性，并稔定转导HSJ注射后IJ要集中分布于肝脏，可削减机体产生全身性毒性.抗HF的基因治疗能阻断HF的发展，剌激肝细胞的增殖或笑原肝组织结构的完整性，令人鼓舞。但转移外源基因进入肝脏的方法和载体系统还要受到肯定的限制。例如腺病毒蛋白的免疫原性细胞理性，逆转病毒载体转染效率相对较低。由于HYJ-脂质体介导的基因治疗都是单基因治疗，效果较局限。再者，人体HP发朝气制更为困难，须要考虑的方面更多，基因治疗有可能引起基因组的变更，不利于人类基因的传递和稳定.此外.抗HF药物疗效的推断是基石试验性肝损伤，而且在肝损伤早期治疗。这有益石了解药物的活性及机制.但临床上大多数患齐通常是已经有HF才前来就医，这些患拧肝脏正在发生进行性炎症和HF,上述基因治疗是否有效有待深化探对。最终提及双环醇的抗HF作用，该药是中国医学科学院药物探讨所所创制的国家一类抗肝炎新药，己获国家批准正式生产，广泛用于临床慢性乙肝患者的治疗。药理探讨发觉双环醉对多种类型的肝损伤具有明显的爱护作用，能抑制肝和T淋巴细胞Fas/Fas1.mRNA的表达，兼有肯定的抗肝炎病毒效果。并已有探讨试5佥证明双环醉对大鼠HF有抑制作用的基础上，又能促进已形成的HF的消退,其疗效和爱护肝细胞，抑制炎症反应，调整肝TGF-B-SMAD信号传导，降低肝脏层黏连蛋白、血小板源性生长因子、MMP?、T1.MP1.及羟膈氨酸含量，增加肝脏胶原施活性有关'。慢性肝炎久治不愈最终发展为肝哽化、肝癌。假如能在治疗肝炎的同时，又能发挥防治肝纤维化的作用，则具有重要的理论和实际意义，很值得在临床视察双环醉抗HF的效果。4联合用药4.1复方牛胎肝提取物联合拉米夫定经劳国琴，吴勇等"所做的“夏方牛胎肝提取物联合拉米夫定对慢性乙型肝炎忠者肝纤维化的影响”结果证明白更方牛胎肝提取物联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化有显著疗效。2(X)0年I月-2003年10月，由姚志敏"B应用丹参联合复方甘草酸甘治疗肝纤维化患者45例，并与单用丹参注射液和单用兔方甘草酸伴、常规用药作比较，取得f较好的疗效，得出结论抗肝纤维化采纳丹参注肘液联合夏方甘草酸价的治疗方案优于单用丹参注射液或纪方甘草酸甘的治疗方案。5结论与展望综上所述，抗HF药物的探讨虽在模型上取得了盎要进展，探讨思路和药物作用靶点也相当明确，但从临床治疗应用来评估，抗HF药物探讨尚未取得重大突破性进展。但从化学药物、生物制剂、中药等试脸性抗肝纤维化探讨已较深化,仍存在很多问题。笔者认为以后的工作中应主动开展动物模型的探讨，开展多因素造模，找寻出与人类肝纤维化相近的动物模型，并且要加抗病毒治疗的探讨。同时从中医中药发掘防治HF新药有着很大潜力，同样也应当加强综合探讨。参考文献H1.季风.风良元，欧触.治疗肝纤维化药物现状概述M安徽医药.2005,4<4>:244-245.(2)胡庆伟.刘耕陶.抗肝纤维化药物探讨的进展印.药学学报.2(X)6.41(1)：7-11.3)张晓岚，姜就卿,刘丽，等.希甘-夫冬丝史酸四肽肉肝星状细恂整合素信号及揩亡的影响U