微小RNA21和肿瘤抑素与膀胱肿瘤的关系.docx

微小RNA21和肿瘤抑素与膀胱肿瘤的关系微小RNA21和肿痛抑素与膀胱肿痛的关系【关键词】微小RNA21:肿瘤抑素；膀胱肿痛微小RNAGniRNA）是-种普遍存在的内源性单链小分子非编码蛋白质的RNA,长度约为21-25个核甘酸，可特异性识别靶mRNA的3非翻译区（3UTR）并与之结合，引起靶nRNA的降解或翻译抑制，从而负调控基因表达（1）,并调整很多重要的细胞活动，与个体发育、干细胞分化和疾病发生亲密相关。近年探讨发觉，miRNA在人类多种肿瘤细胞中表达异样，在肿瘤的发生、发展中起癌基因或抑癌基因的作用（2）。相关报道证明，miRNA与膀胱肿痛的发生、发展亲密相关（24）,因此，miRNA在包括膀胱肿瘤在内的全部恶性肿瘤的发病机制、早期诊断以及找寻新的治疗策略探讨中意义重大。miRNA21已被发觉在血液系统和多种实体器官的恶性肿瘤中发挥重要作用（5）,也是目前发觉的与不同类型肿癖相关的miKNA中最多的一个（6）。肿瘤抑素具有抗肿瘤新生血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重活性，能特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞蛋白的合成。本文就miKNA21和肿瘤抑素与膀胱肿瘤的关系做一综述，并对二者联合应用治疗膀胱肿瘤的前景进行展望。ImiRNA21与膀胱肿痛的关系miRNA21参加膀胱肿痛细胞分化、增殖和凋亡，与膀胱肿痛发生亲密相关。Nce1.y等（7）通过对膀胱癌组织特异性miRNA表达谱探讨发觉，miRNA21在其中显著表达；同样Dyrskjt等（2）通过对膀胱肿瘤样本miRNA的检测，发觉miRNA21上调最明显；二者均提示miRN21与膀胱肿瘤关系亲密。1.ImiRNA21与膀胱肿病细胞分化和增殖miRNA21在肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、膈胱癌中均呈过表达（2,7,8）。miRNA21表达并无明显的组织特异性，推想其异样表达抑制了细胞的正常分化，从而使肿瘤细胞处于一种不恰当的未分化阶段和增殖过剩阶段。miRNA21促进肿瘤细胞转化的作用部分是通过抑制抑癌基因程序性细胞死亡因子4（PDCD4）实现的（6）,而Yoshinaga等（9）报道膀胱肿痛中发觉了PDQM高表达，表明miRNA21在膀胱肿瘤细胞分化中起到重要作用。相关探讨表明miRNA21反义寡核甘酸对体内肿瘤和体外肿瘤细胞生长均有抑制作用（10）,提示miRNA21有促进细胞增殖的作用。1.2miRN21与膀胱肿瘤细胞凋亡Franke1.等UI）通过对miRNA21耗竭的乳腺癌细胞株（MCF7）细胞行芯片表达分析，发觉miRNA21可通过抑制蛋白p53表达而拮抗p53凋亡通路，而含有P53抑癌基因的17号染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展亲密相关（12）Si等(13)在转染miRNA21反义寡核甘酸的MCF7细胞中视察到凋亡抑制蛋白Bc1.2表达下调,推想miRNA21是通过Bc1.2途径抑制细胞洞亡，而Bc1.2作为癌基因与膀胱癌亲密相关(14),综上可以推想miRNA21在膀胱肿瘤中也具有抗凋亡作用。1. 3miRN21可能的靶基因及其介导的膀胱肿痛的生长、侵袭和转移Nee1.y等(7)通过对膀胱癌组织特异性miRNA表达谱探讨发觉，侵袭性和非侵袭性膀胱癌细胞株中343个miRNAs的表达结果显示miRNA21的显著性表达，而其中侵袭性细胞株中miRNA21的表达率至少比非侵袭性细胞株高IO倍，提示miRNA21与膀胱肿痛的侵袭力有关。为进一步证明这一发觉，Nee1.y等将premiRN21导入非侵袭性肺胱癌细胞株(CUB1.H和RT1.12),结果表明该细胞侵袭实力明显增加。上述结果显示了miRNA21与肝肿痛细胞的转移和侵袭力有关的报道一样(15)。miRNA通过与靶mRN3,UTR的不完全配对调控靶基因表达，并通过抑制靶基因表达来参加膀胱肿瘤表型的特征性调控，如肿瘤的生长、侵袭和转移(16)。截止EI前已发觉的miRNA21靶基因有MSH2,E2F3,PTExTIMP3,PDCD4,TPMk这些都与膀胱肿痛的发生发展有关(17)。2肿瘤抑素与膀胱肿瘤的关系一种来源于组织的胶原蛋白IV3链非胶原区的蛋白，不仅可通过特异性地抑制血管内皮细胞蛋白合成导致内皮细胞凋亡，使新生血管形成受到抑制，还可以干脆抑制肿瘤细胞增殖和转移，促进肿瘤细胞凋亡，既可干脆作用于肿瘤细胞本身，乂具有抗肿瘤血管生成从而间接抑制肿瘤生长的作用，故命名为肿瘤抑素(18)。肿瘤抑素有2个抗肿瘤活性区，以精氨酸甘宓酸天冬织酸(rgG1.ysp,RGD)非依靠方式结合于整合素v3,从而分别发挥干脆和间接抗肿瘤作用(18,19)。2. 1干脆抗肿瘤特性肿瘤抑素接近C端的185203位城基酸所对应的19肽，具有抑制肿痛细胞生长和促进肿痛细胞调亡的干脆抗肿瘤作用(20)。19肽含有3链特有的3联体双基酸序列SNS,这种肽结合CD47V3整合素复合体，促进多种肿瘤细胞黏附、趋化作用和抑制肿瘤细胞的增殖。肿瘤抑素19肽诱导细胞凋亡，主要通过线粒体途径调整Bc1.2表达，而Bc1.2作为癌基因与膝胱癌亲密相关(14)0由此推想肿瘤抑素19肽在膀胱肿瘤细胞中也是通过上述途径诱导细胞相亡。2.2间接抗肿瘤特性肿瘤抑素接近N端的54132位氨基酸组成的78肽(IUm5),可特异抑制内皮细胞增殖和迁移，导致内皮细胞凋亡，使肿瘤血管生成受到抑制，进而抑制肿痛细胞生长、浸润和转移。但其对生理过程的血管形成无影响。turn5抗肿病血管生成作用要比从前发觉的血管内皮抑素(endostatin)强10倍(21)。另外基质金属蛋白酶(MMPS)与肿瘤血管生成以及肿瘤发生发展亲密相关，MMPS家族中的MMP2和MMP9与膀胱癌的侵袭、转移和预后等有着紧密关系(22)。目前已有探讨揭示，肿痛抑素对这两种蛋白表达有下调作用。3miRNA21和肿痛抑素的关系及展望随着分子生物学飞速发展和探讨持续深化，基因治疗探讨取得重要进展，但仍未在临床膝胱肿瘤治疗中取得突破，主要是因为膀胱肿痛的发生、发展机制尚未完全清晰，这仍旧是目前膀胱肿痛探讨的重点。目前，已初步揭示了肿瘤抑素的结构和功能，但对其作用机制仍有待于进一步探讨，比如肿瘤抑素受何调控以及调控机制等。并且miRNA21与肿瘤抑素的关系，以及miRNA21和肿瘤抑素的表达之间是否存在一个环路，都须要进一步深化探讨，而对二者在膝胱肿瘤发生、发展中相互作用机制的探讨，将为二者联合应用于膀胱肿瘤的治疗打下坚实的基础。膝胱肿痛的给药途径，目前人们较为一样的观点是，膝胱腔内灌注操作简洁，好用性强，疗效的确，值得推崇。关键瓶颈是缺乏志向的药物。依据现有的探讨，假如将miRNA21的反义寡核甘酸和肿招抑素同时或是相继用于膝胱灌注，那么揩对膀胱肿痛的治疗供应最简洁的平台，甚至有望改写膀胱癌药物治疗的现状。这是因为肿瘤抑素具有抗肿痛新生血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重活性，并具有特异性强、不易产生耐药性和抗癌谱广的特点(23)o而反义miRN21在转录或翻译水平阻断某些异样基因的表达，特殊是抑制miRNA21表达，成为有别于传统治疗方法的基因治疗。由于二者抗癌机制不同，乂各有优势，故有理由推想，二者联用将起到协同作用。4结语由于膀胱肿瘤的发生、发展是一个多基因、多通道调控过程，所以采纳针对单一靶点调控肿痛细胞分化和加速凋亡的基因治疗，其抗肿瘤效果有限(24),多基因联合治疗是将来发展的方向。miRNA21基因的异样表达与肿痛有着紧密的联系。在不同肿瘤中，miRNA可作为致癌基因，亦可表现为抑癌基因，这可能与肿瘤本身基础性质的差异有关。miRN21从抑制细胞凋亡、促进细胞增殖以及促进血管新生等多个方面促进肿痛的发生发展，对以miRNA21为治疗靶点的探讨有着很多令人兴奋的成果。因为一些成果已经揭示了以miRNA21为治疗靶点的潜在临床意义，但与应用到人体仍旧有很大距离。至于tumsta1.in基因，尽管其抗肿瘤的价值已被证明并确定，但这两种基因的相互作用机制尚不完全清晰，特殊是以RiiRNA21和IUmSta1.in为靶点联合治疗脐胱癌的临床可行性还在进一步探究中，须要更深化广泛的试验探讨和临床试验。【参考文献】IOu1.asA,ReczkoM,PoiraziP.MicroRNAsandcancerthesearchbegins(J)!IEEETransInfTechno1.Bionied,2009;13(1):6777.2Dyrskjt1.,Ostenfe1.c1.MS,BramsenJB,eta1.Gcnomicprofi1.ingofmicroRNAsinbIaddcrcancer:miR129iSassociatedwithpooroutcomeandpromotesce1.1deathinvitro(J).CancerRes,2009;69(11):48517.3SrinivasV,David1.,AndersK.MiRNAexpressioninurothe1.ia1.carcinomas:importantro1esofmiRIOa,miR222,miR125b,miR7andmiR452fortUmorstageandmetastasis,andfrequenthomozygous1.ossesofmiR31(J).IntJCancer,2009;124：223642.41.inT,DongW,HuangJ,eta1.MicroRNA143asatUinorsupperssorforb1addercancer(J).JUro1.,2009;181(3):13729.5Di1.IhoffM,1.iuJ1Franke1.W,eta1.MicroRNA21isoverexpressedinpancrcatiCcancerandapotentia1prediCtorofsurviva1(J).JGastrointestSurg,2008;12(12):21716.61.uZ,1.iuM,StribinskisV,eta1.MicroRNA2Ipromotcsce1.1Iransformationbytargetingtheprogrammedce1.Ideath4gene(J).Oncogene,2008;27(31):43739.7Nee1.y1.,RiegerChrist,NetoBS1eta1.AinicroRNAexpressionratiodefiningtheinvasivephenotypeinb1.addertumors(J).Uro1.Onco1.,2008;15:15560.8ChanSH,WuCW,1.iF,eta1.miRNA21miCroRNAexprcssioninhumangastriccarcinomasandiIsc1.inica1.association(J).AnticancerRes,2008;28(2):90711.9YoshinagaH,MatsuhashiS,AhanckJ,eta1.ExpressionandidentificationofH731geneproductin1.1.e1.ace1.1.s(J).ResConimunBiochemCeI1.Mo1.Bio1.,1997;1:12131.IOZhuS,SiM1.,WuII,eta1.MicroRNA21targeIsthetuniorsupprcssorgenetropoinyosin1.(TPM1.)(J).JBio