全氟化碳对急性呼吸窘迫综合症肺损伤的保护作用.docx

全氟化碳对急性呼吸窘迫综合症肺损伤的爱护作用全辄化碳对急性呼吸窘迫综合症肺损伤的爱护作用王新刚林兆奋(上海市黄浦区凤阳路415号长征医院急救科200003)【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)25-0028-03全氟化碳(Prof1.UOroCarbon,PFC)是用筑原子取代含8-10个碳原子的碳氢化合物中氢原子而得到的一类产物。其化学性能稳定，在体内不发生代谢，无毒、无色、无味，不溶于水；具有高密度、低黏度、地表面张力和良好的气体溶解度等特性。班在全氟化碳中溶解度较大，且其携氧实力与氧分压成正比。全氟化碳的独特物理化学性质使其越来越受到医学界的重视，在医学领域有着广泛的应用。全氟化碳在急性呼吸窘迫综合症治疗上的主要方式是液体通气。急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,RDS)是临床以急性呼吸窘迫和顽固性低氧血症为主要表现的一类疾病，其病理生理变更为：由肺间质水肿，肺泡内炎症细胞及蛋白渗出，肺泡表面活性物质削减，引起肺泡缩小或陷闭，导致肺功能残气量削减，肺顺应性降低，肺内分流增高，通气/血流比例失调。-XARDS时肺损伤发朝气制目前对ARDS的损伤机制探讨众多，其中热点主要集中在全身炎症反应综合征(systemicinf1.ammatoryresponsesyndrome,S1.RS)与代偿性抗炎反应综合征(ComPenSatoryanti-inf1.ammatoryresponsesyndrome,CARS)的关系。在ARDS发病过程中，致病因子作用于机体，可导致多种炎症细胞的激活和一系列炎症介质的释放，造成机体损伤。这些激活的炎症细胞及炎症介质可再次激活更多的炎症细胞，释放更多的炎症介质或细胞因子，导致体内出现过度或失控的炎症反应，进一步加重ARDS的肺损伤。ARDS时参加肺损伤的效应细胞很多，主要有中性粒细胞、巨噬细胞等，其中中性粒细胞是ARDS发病的中心环节，以巨噬细胞为主的其他细胞为释放各种细胞因子和炎症介质的重要效应细胞。当各种ARDS的致病因子作用于机体后，首先炎症效应细胞，特殊是H噬细胞被激活，并释放很多前炎症因子，如肿瘤坏死因子等。这些前炎症因子又激活了中性粒细胞，使其聚集于肺循环中并附着在肺毛细血管内皮表面，使血管内皮、肺泡上皮细胞和间质成分受损，肺毛细血管渗透性增加，于是，较多的液体和蛋白质在静水压不高的状况下，自毛细血管内移向间质间隙，造成毛细血管内与间质液间的胶体渗透压缩小，使得间质液不易于向毛细血管内移动，破坏了肺内液体正常的动态平衡，从而引起肺间质和肺泡水肿。机体在发生全身炎症反应综合征的同时释放内源性抗炎介质以对抗炎症介质，有助于防止或减轻因全身炎症反应综合征所致的自身组织损伤。但是该代偿性抗炎反应过度则形成代偿性抗炎反应综合征，使细胞因子由爱护性作用转为损伤性作用，炎症过程失控，局部组织及远隔器官均遭伤，形成包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症在内的多器官功能衰竭。二、全氨化碳对ARDS的肺爱护作用液体通气是指以液体为呼吸气体（02和C02）的载体，全部或部分替代气体在肺中完成气体交换的一种呼吸模式。目前液体通气的呼吸气体载体主要为全氨化碳。全氟化碳的化学性能稳定，在体内不发生代谢，无毒、无色、无味，不溶于水：具有高密度、低黏度、低表面张力和良好的气体溶解度等特性。其对ARDS的肺爱护作用可分为炎症和非炎症的爱护作用。1全斌化碳对ARDS的非炎症爱护作用急性呼吸窘迫综合症时常伴有肺泡表面活性物质系统的破坏（特殊是在新生儿呼吸窘迫综合症中常为最而要因素），肺泡表面张力上升、肺泡萎陷，导致肺泡换气及通气障碍。常规机械通气采纳呼气末正压通气或肺夏张等方法，试图打开萎陷的肺泡，改善肺泡功能。这些方法都是用较高的压力，无法避开会引起气压伤及血流淌力学变更。在液体通气时，全氟化碳注入气道后使原来的气液界面变为液液界面。同时，全辄化碳拥有较低的表面张力，可干脆降低肺泡表面张力。国内外多个试验证明全箍化碳能够降低肺泡表面张力，提高肺顺应性，降低气道阻力。这样即保证了肺泡有足够的气体交换，又避开气压伤，从而达到治疗的目的。另外，因炎症渗出、肺泡萎陷等因素增加了死腔样通气比例，所导致的造成通气血流比异样是气体交换障碍氧合不足的主要缘由。ARDS时，肺泡萎陷多发生于肺悬垂部分。而全毓化碳的密度高，重力作用正使得它沉降于肺悬垂部分。4全辄化碳作用类似于液体呼气末正压（PEEP）,将萎陷的肺泡打开。因其密度较大，全氟化碳进入悬垂部分肺泡后形成肯定静水压，压迫该区血管，使血流转至非悬垂肺通气良好部分。气体及血流重分布改善通气血流比，从而提高了气体交换效率。此外，有探讨表明成人急性呼吸窘迫综合症时，肺泡内炎性渗出可使表面活性蛋白灭活、失效，并抑制肺泡II型上皮细胞合成和分泌表面活性蛋白，进一步恶化肺泡功能，加快病情进展。全赧化碳密度大约为水的2倍，不易溶于水，在液体通气时，通过重力作用能有效清除肺泡内炎症渗出物，使炎症渗出物远离肺泡表面，维持表面活性蛋白的作用。Steinhorn等探讨发觉全氨化碳可使表面活性蛋白的磷脂台成和分泌增加5。在液体通气时，肺泡表面只与惰性的全氟化碳接触，有利于肺泡II型上皮细胞表面活性蛋白的磷脂台成和分泌，有利于肺泡表面自我修复。2全氟化碳对ARDS的炎症爱护作用目前认为ARDS实质上是全身炎症反应综合症(SyStemiCinf1.ammatoryresponsesyndrome,SIRS)与代偿性抗炎反应综合征(ComPCnSatOryanti-inf1.ammatoryresponsesyndrome,CARS)二者失衡所引起的肺部过度炎症反应。很多学者探讨发觉6-7,应用全氨化碳的液体通气较传统机械通气治疗ARDS有诸多优势，其中之一是它可以显著降低病变局部炎症程度，干脆改善肺脏病理生理状态，减轻肺脏组织形态学损害，病理显示肺间质及肺泡水肿、肺泡内出血及炎症浸润等显著削减。目前全氨化碳的抗炎机制尚不明确，可能与以下几个方面有关。2.1全氟化碳与炎性细胞ARDS时，多形核白细胞(po1.ymorphoneuc1.ear1.eucocytes,PMNs)参加了肺损伤的全过程，并扮演着极其重要的角色。首先多形核白细胞在肺微血管内扣押、聚集，继而与内皮细胞的粘附、并释放炎症介质，从而损伤肺泡，导致通透性肺水肿。Rotta等8用大肠埃希菌(E.)i1.)内毒素经静脉注射及制家兔急性肺损伤模型后，分组进行全叙化碳液体通气、机械通气、高频振荡通气4h后取肺进行组织学检测，结果发觉全氨化碳液体通气组肺组织中性粒细胞计数、髓过氧化物的活性明显低于其他两组。朱晓东等人通过探讨全版化碳部分液体通气对68只胎粪误性急性肺损伤新西兰兔病理学变更的影响发觉：相对于机械通气组，液体通气组及高频振荡液体通气组可以明显降低炎性细胞浸润，且高频振荡机械通气组也有类似作用，只有高频振荡液体通气组的肺水肿状况好于机械通气组：机械通气组较简单出现小气道损伤，部分液体通气及高频振荡液体通气组的小气道损伤则不明显；部分液体通气可以明显减轻急性肺损伤。92.2调控炎症因子2.2.1削减TNF-aIpha;近年来认为TNF-aIpha;是炎症反应早期最具影响的介质之一，主要由活化的单核细胞、巨噬细胞产生，既可以干脆刺激上皮细胞、间质细胞及肺泡巨噬细胞，引起其他细胞因子的释放，如I1.T、I1.-6、H-8等，又可以通过正反馈促进H身释放增加。Burkhardt等10人在静脉注入内毒素致ARDS大鼠模型视察到，液体通气组血清TNF-a1.pha:较F1.主呼吸组及机械通气组明显下降,聚合甑链反应(POIymeraSechainreaction)结果提示液体通气组TNF-a1.pha;及ICAM-I的InRNA表达较机械通气组与自主呼吸组明显偏低。2.2.2削减白细胞介素生成与炎症反应有关的白细胞介素可分两类，一类是促炎细胞因子，主要有I1.T、I1.-6、I1.-8等，一类屈于抗炎细胞因子，包括I1.-4、I1.T0、I1.-13等。在炎症反应中，促炎因子可使炎症反应不断扩大和失控，而抗炎因子的过度反应也导致炎症反应失控，引起多器官损伤，尤其是最早出现的急性肺损伤。VonderHardtK1.1等在肺灌洗复制的乳猪急性肺损伤模型上,分别用雾化PFC或机械通气治疗以后，视察肺组织中I1.-1、I1.-6、I1.-8的mRNA表达状况，结果集中白介素的mRN表达在液体通气治疗组较机械通气组显著削减。2.2.3削减NF-kappa：BNF-kappa：B是一种参加集体免疫和炎症反应分子表达调控的转录因子，对ARDS的发生发展有明显影响。致炎因素刺激效应细胞可导致NF-kappa;B活化，调控部分参加炎症反应的主要功能蛋白表达。当各种致损伤因素刺激效应细胞（单核细胞、巨噬细胞等），其NF-kappa;B活化后发生核易位并与相应基因的kappa;B序列结合，表达促炎细胞因子（TNF-a1.pha;、I1.Tbeta;、I1.-6、I1.-8等这些促炎细胞因子又可反馈刺激效应细胞，形成级联放大，并刺激另外的效应细胞,产生抗炎介质（I1.-4、I1.T0、I1.T3）,抗炎介质通过抑制NF-kappa;B活化而削减促炎细胞因子的产生，因此促炎细胞因子和抗炎细胞因子共同影响着炎症反应过程。Haeber1.e等12学者提出，全氟化碳的抗炎作用机制可能通过组织肺组织中NF-kappajB的活化。试验发觉鼠在呼吸道合胞病毒感染以后，应用一种策碳化合物一潘斌龙(PerfIUbrOn)进行液体通气，6h后检测细胞因子NF-RappajB活化程度，结果显示应用氟碳化合物可显著组织NF-kappa:B的活化。2. 3调控中性粒细胞与血管内皮细胞粘附白细胞激活并与内皮细胞粘附是炎症反应的起始环节。粘附因子(ce1.1.u1.aradhesionmo1.ecu1.e,CMs)起了重要作用。WoodS13探讨发觉，预先把单层内皮细胞放入氟碳化合物，再接受炎症反应的刺激，结果大大降低了细胞表面E-选择索和细胞间粘附分子T(ICAM-I)的表达。Burkhardt等10人有同样的发觉，在静脉注入内毒素致ARDS大鼠模型视察到,聚合酶链反应(Po1.yIiIeraSechainreaction)结果提示液体通气组ICAM-I的rnRN表达较机械通气组与臼主呼吸组明显偏低。以上说明全筑化碳可削减粘附因子的产生而阻断炎症反应的起始。2.4物理屏障作用Varani等14探讨发觉，把中性粒细胞暴露于PFC后，对其再进行洗涤去除PFC,结果不干扰中性粒细胞受到刺激后产生氧化剂和释放蛋白水解随的实力，也不削减中性粒细胞对单层上皮细胞的粘附或中性粒细胞导致的组织细胞损伤：相反，把PFC置于中性粒细胞和上皮细胞中，使三者共存，然后再刺激中性粒细胞，结果两种细胞间的粘附削减，同时靶细胞损伤亦削减。在Varani等人的探讨中，检测液体通气治疗的ARDS患者其BA1.F中细胞产生氧化剂的实力，同外周血中性粒细胞产生氧化剂的实力相像。这些结果提示，ITC爱护细胞免受中性粒细胞介导的损伤，其缘由部分是PFC的机械屏障作用。另外Baba15也得出了同样的结论。他对存在于聚碳酸酯多孔滤膜上的肺泡II型上皮细胞A549在不同时间用NF-aIpha;进行刺激，第1组只加TNF-aIpha;不加PFC,第2组加TNF-a1.pha;后即刻加PFC,第2组加PFC24h后清除，再加TNF-a1.pha;。检测各组中TNF-a