HIV-1蛋白酶抑制剂的研究新进展.docx

HIV-I蛋白酶抑制剂的探讨新进展人免疫缺陷病毒(HlV)是引起全球艾滋病(AIDS)流行的病原。通过对HIV-I动力学及AIDS致病机制的探讨发觉，HIV-I逆转录阑(Reversetranscriptase.RT).蛋白前(Protease,PR)和整合曲(Intergrase,IN)是HlY-I基因组在复制过程中的3个关解因此，近10年来抗IIIV/AIDS药物的研制主要是针对抑制上述美键陋迸行的。HIVI编码的天冬氨酸蛋白梅是HW-1基因组复制的关键的之一,也是探讨抗HIV/AIDS药物的一个肥他,山丫一1编码的天冬氨酸蛋白油时于gaggag-pol多聚蛋内的他详加工、形成衲毒核心的结构蛋白(P17,P21,p9fiP7)以及其他联本的脚类如RT和IN本身都是必需的.HIV-1蛋白梅抑制剂(PI)主要是作用干病带蛋白陶，抑制HlVPR的活性.HIV在被感染的细胞中就会产生不成熟的不具感染性的病毒颗粒，从而达到使病毒不能正常装配，抑制HIV的目的。HlV-I的蛋臼前体在蛋臼陶催化下，加工成为成熟蛋白，而Pl可阻挡前体蛋白的的裂解，导致无感染病毒颗粒的枳累，达到抗病毒的效果.由于PI的抗病毒作用位点不同于抗逆转录解药物.因此Pl与此类药物联合应用时.抗病毒效力明显增JJI1.IlivPl的主要设计原理为3大类：以HlV-IPR切割HIV前体蛋白质上的位点序列为城本，设计并合成一系列个别位点突变的拟肽分子，即拟肽类HlV-IP1,它的能与HIVPR结合，但不被水解,从而产生竞争性抑制作用,目前临床上应用的多为此类药物。通过深化细数探讨HIV-IPR本身、底物或其抑制物的结构,借助晶体结构数据和计算机分子图形学的协助药物设计，设计出拟耽类Pl,从而产生非比争性抑制作用，目前这类化合物大多已遭淘汰而停止开发，另外，依据HIVPR具有Q对琳轴，设计能阻挡：聚化或：聚体.解聚的二维化抑制剂、环腺抑制剂、对称性抑制剂。依据蛋白物的晶体结构，人们设计并合成一系列拟肽类P1.药效一构您探讨麦明，这类化合物主要以乳锭方式分别与蛋白醉的Asp25,GIy27和Rsp29等残站相互作用，与蛋白酹活性口袋中的氮基酸发荔形成立体相互作用,从而达到抑制蛋白解活性的目的。此类药物也会引起一些不良反应，如腹沟、转会酶上升、血膈加裔等，外外，用药不当会产生交叉耐药性。1 肽类HIV-IPlHIV1逆转录前抑制剂是获准用于AIDS治疗的首类药物,但由于此类荷物的不良反应和耐药性问应的出现，使临床应用受到了肯定的限制.因此，人们起先转向HIV-IPl的探讨。日前己获准上市的拟脓类HIV-IPl有沙登那R(saquinavir),利托那布(ritonavir>»奈非那韦(nclfinavir)、玮地那韦(indinavir>«安普那韦<amprenavir)和洛匹那韦(Iopinavir)等多个品种：它们都是基于受体/结构(rec<?Ptor/structure-based),逋过对HlV-IpR切刈HIV前体蛋白质上的活性位点序列为蓝本设计开发的.HIVgag和gagpol堪因产物中至少存在7个裂1. IirtfftHlV-IPI分析这几个已上市的HIV-IPl可发觉：其生物利用度均不高：利托那节为78%,安普那韦为70%,曲地那书为60%,奈非那书为43%,沙登那年期更低，只有4%,食物对药物汲取的影响：沙查班韦，奈非那韦，郎地那韦受食物影响较大.而利托那书和安普那书则受影响俯小.对细胞色素PlXl的抑制：利托那韦和奈非那韦对其抑制较强，沙至那韦和安普那书较烟，而加地那韦则处于中等.英国GlaxoWe1.lcoee公司开发的安普那R,商品名为Agenerase,是新近上市的较好的抵收类HIVIPI,安普那韦能阻挡HlY成熟所必需的蛋白质前体分裂，从而干扰就那成熟过程，第而料放出未成熟的不具好染性病帚分子.安普加韦汲取速度快.可与自物同眼.但高居饮食可降低本品汲取.t-7一186h,bid,经肝脏CYP3A41»代谢，中度肝功能不全患者血清浓度能增加2倍.对其他Pl耐钩的病赤株对木品敢;3,而对安普那韦耐药的病毒株却时其他Pl城秘，利托那韦还可埴加安普那韦的血药浓度,因此，安普那韦可与其他Pl联合应用.安普那韦抑制CYP3A4解活性.能增加经该陶代谢的药物血消浓度,利福平可诱导CYP3A4活性,使该药血药浓度降低达90%,因此安普那I；不能与CYP3A4该导剂或抑制剂联合运用.通过对利托加韦的X射畿晶体结构探讨，设汁了化合物洛匹那书.洛匹那书与活性位点Y82的相互作用极弱，能有效抑制野生型及突变型HIV-IPR,阻断HIV-I的发制，高效抑制抗利托那韦的耐药株,因此.与利托那书组成复方制剂,于20Clo年经Flw批准上市.洛匹那书是辿过抑制HlV笑制或生长而减慢AIDS的发展，从而降低厂HIV的浓度，利托那韦能抑制CYP3R对洛匹加韦的代谢，从而使其血的浓度增加。体外探讨表明，洛匹那节抗病击的EC-值约为利托那韦的1/10倍：临床探讨表明，洛巴那韦的抗病褥活性显著高于利托那韦因此更方剂的抗病毒活性取决洛匹那韦.洛匹那韦与抗结核病药利福平合用,可引起病毒对洛匹那书或其他Pl和其他同服的抗病毒药的应答削减或产生耐药性.故不宜合用，也禁止与主要经CYP3A或CYP2D6代谢的药物台用。洛匹那韦与沙奎加书、荀地庙书、安普那韦合用,可产生协同作用。本品疗效优于奈非那韦,因此，洛西那书已在20多个国家批准临床运用.与HlY-IPl耐药性相关的史基酸关键突变位点已探讨清晰：沙至那韦(GI8v,I.90M).利托那韦(V82Fs,IWv).玮地那韦(iM6I1.V82.184V).东非那韦(D30N.M461,71v,184v),安普那韦(150y),除关键突变位点外，还有多个其他突变位点.1个权暴酸的突变即可产生耐约抹，干j的耐药株可发生多处双躯酸突变,对耐药株分子生物学深化探讨及耐药株突变短基酸的定位,既可指导临床用药尽愤避开交叉耐药性，又可指导今后抗耐药HlY-IPI的设由探讨。利托那韦抗药性相关的史基酸关键突变发牛.花懒氨酸82位”82的活性位点.1.2临床试脸中的拟肽类Hw-IPl自1988年KOhl等的试脸证明,HIVPR-HIV感染和复制的必露梅.可以作为抗AIDS药物的死点以来人们已合成和筛选到近百种行抗病毒活性的化合物.目前除沙至那韦、利托那书、奈非那书、即地那书、安普那韦、洛匹那韦等作为临床药物外，为克股上市的HIV-IPI的耐药性和交叉耐药性问题,新的IllV-IPI得以开发探讨,其中atazanavir,普普那韦，KNI-272、Palinavir,NarDG35等HIVPI都己进入H及W期临床试裟，且显示抗HlY活性，并与齐多夫定(AZT)等逆转录断抑制剂有轿同作用，为找寻覆效、具口服活性、抗变异HIY衲而株而又可克服交叉耐药性的新型HlY-IP1,布边施货宝公司在合成的一系列二芳杏取代基的缸杂二肽药初中，发觉aiazanavir具有抗野生型和突变型HlY病毒侏的强活力,且小抿口服后显示高生物利用度.体外试验表明.与利托那书或奈非那韦相比,atazanavir不易产生耐药性，即使产生耐药性，也是源自一种新型蛋白陆突变体(X88S,其次为184V).对感染一种临床分别WY-I病毒的人淋巴细脆，当与拉米夫定3TC).去羟肌甘(ddl)、司他夫定(Stavudine)和AZT等合用时，atazanavir可产生中等龙度的抗HIV协同作用，且运用最高试脸剂脩时细恂博性并耒增加.这表明,该药可与各种抗HIv病毒药物.包括核音类似物和其他PI联用.试验显示,ataZanaVir有强抗IIIV活性，其EQ为2-5r三olI.;对纯化HlV-I蛋门施ICR为26n11ol1.1.所以它比目前获准上市的其他HIV-IPl作用更强。该药时感染HIV-I八N的MT-2人类T淋巴细胞，其EDj和ED”值分别为1.4和31181l选择性比其细胞毒性值(=21.8/31.8ol1.D高100O倍：而对野1型病毒的有效剂量为0.OlUl11ol1.。同时，aaxanavir与沙奎那节不产生交叉抗药性，它对耐沙登那韦、奈非那韦、前地加韦、安普那韦的HIV-I有良好活性，aiazanavir是有潜力的HlV-IPl的目标化合物,口眼汲取血药浓度高,具有良好的抗Hw-I作用,早已进入川期临床试验、并已在FDA注册.极有益电枇准上市.普普那韦(Iiprannvir)在I/II期将床试脸中,据4周的视察,药物耐受性良好，腹泻、恶心、咽叶.为主要的不良反应.这些不良反应可通过适当调整给药剂班进行限制.普普那韦在给药剂量900,1200和150OBg时其达到稳态时的峰浓度分别为(I.2±0.6)(1.9±1.2和2.8±1.6)mrl1.普普那书与核昔逆录脚抑制剂联合用药后dl1.3个给药剂觥俎HlVRNA水平的对数值分别下降1.0,1.3和1.2«依据临床视察记录.IIIVRNA水平改变与治疗过程中患齐的合作行关.甘普那韦与核芳逆转录而抑制剂联合Hl药的药动学与替普加韦单独在健去忐联者身上用药的药动学结果相像,普普那书也是极有酒力的HIY-IPI目标化合物，已进入川期临床试险.日前，正在探讨开发的KNI-272已迸入Il期临床试验。试蕤结果去明，此化合物在单核细恂/巨噬细胞中易被氧化,从而影响它们的抗精毒港力.在上市的几种PI中,只有KN1272易被狗化.KM272在单核细胞/巨瞳细胞中代谢产生2种产物,这2种产物降低THlV-IPl的活性.以前的HlV-IPI,在抑制病毒复制方面活性较低：而在HIV-I感染的外周血液单核细胞/巨埔细胞中，Pl抑SHHlV-1感染T一细胞的活性较高。KNI272在HIV-I病毒的生命同期中.至少有2个作用把点，其中1个祀点出现在病毒结构蛋白衣达之函.KNl-272抑制病毒默赖成熟,能。效抑制野生型及耐药突变株V82F/184V,KNI-272是一个活性很强的HIV-IP1.葩于结构的热力学分析表明，解1一272供应了一个重要的HIV-IPl的设计模式，使其不易产牛.突变株.作为正在进行H期临床探讨的HIVTPlNar-DG-35,治疗剂砧还未最终确定。怨者!UHINar-DG-35不到2周。襁毒戒体就削取，CD.细ffly数增加。Wr-DG-35可以透过加胞屏障,这种穿过血脑解障实力是很重要的,它能使药物在中枢神经系统发挥抗HN作用.口服制剂,服用简洁、便利.在90d的临床前试验中，没有明显不良反应的记录.I/Il期拈床探讨衣明.本品耐受性良好.与其他Pl相比，本品合成步骤少,成本低，是个极具竞争力的P1.Nar-DG35前药水溶性好，作为先导化合物，会有更多敢提的药物设计途径.货尼那市(Palinavir)是对HIy-I和HlV-2有效的PI,具有高抗疏稀活性.ECM分别为0.528nmol1.,f11O.0330nmol-1.细胞母作用低(CCw=30-45mbo11.1.TI>1000.责尼那韦对酎AZT,ddl或奈韦拉平的耐药株有抑制作用,与ZT,dd【或奈书拉平联合用药时抑制HIV-I亚制有协同作用,但贾尼那韦仍可导致耐药性，其关键突变位点为V321和18他。资尼那节由谯国B-Ingelheim公司研制，羟Il期临床试验,发觉而性较大，疗效不明显，已停止开发。